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KBM5細胞は、爆風危機フィラデルフィア染色体陽性（PH+）慢性骨髄性白血病（CML）、およびイマチニブ耐性KBM5（KBM5-STI571）細胞が生存レベルの高レベルを発現することがわかりました。イマチニブによるBCR-ABLの阻害は、KBM5での生存発現と細胞生存率を有意に低下させましたが、KBM5-STI571細胞でははるかに少なくなりました。BCR-ABLシグナル伝達カスケードの下流のMEKの阻害は、KBM5およびKBM5-STI571細胞の両方で生存発現と細胞生存率を低下させました。さらに、サバイビンアンチセンスオリゴヌクレオチド（Sur-as-ODN）によるサバイビンのダウンレギュレーションは、48時間で最大G2Mブロックを誘導し、細胞死はKBM5およびKBM5-STI571細胞の両方で72時間でのみ観察されました。アネキシンV染色で示されています。さらに、Sur-ODNとイマチニブの組み合わせは、どちらの治療よりもKBM5細胞で細胞死を誘発しました。爆風危機CML患者サンプルでは、サバイビンのダウンレギュレーションもコロニー形成ユニット（CFU）を減少させました。したがって、私たちのデータは、サバイビンがpH+ CMLのBCR-ABL/MAPKカスケードによって規制されていることを示唆しています。サバイビン発現をダウンレギュレートするという事実は、イマチニブに対する細胞反応に関係なく細胞成長停止とその後の細胞死を誘発し、イマチニブに対する感度を高めたという事実は、イマチニブに感受性と耐性の両方であるCML患者のこの戦略の潜在的な治療効用を示唆しています。
KBM5細胞は、爆風危機フィラデルフィア染色体陽性（PH+）慢性骨髄性白血病（CML）、およびイマチニブ耐性KBM5（KBM5-STI571）細胞が生存レベルの高レベルを発現することがわかりました。イマチニブによるBCR-ABLの阻害は、KBM5での生存発現と細胞生存率を有意に低下させましたが、KBM5-STI571細胞でははるかに少なくなりました。BCR-ABLシグナル伝達カスケードの下流のMEKの阻害は、KBM5およびKBM5-STI571細胞の両方で生存発現と細胞生存率を低下させました。さらに、サバイビンアンチセンスオリゴヌクレオチド（Sur-as-ODN）によるサバイビンのダウンレギュレーションは、48時間で最大G2Mブロックを誘導し、細胞死はKBM5およびKBM5-STI571細胞の両方で72時間でのみ観察されました。アネキシンV染色で示されています。さらに、Sur-ODNとイマチニブの組み合わせは、どちらの治療よりもKBM5細胞で細胞死を誘発しました。爆風危機CML患者サンプルでは、サバイビンのダウンレギュレーションもコロニー形成ユニット（CFU）を減少させました。したがって、私たちのデータは、サバイビンがpH+ CMLのBCR-ABL/MAPKカスケードによって規制されていることを示唆しています。サバイビン発現をダウンレギュレートするという事実は、イマチニブに対する細胞反応に関係なく細胞成長停止とその後の細胞死を誘発し、イマチニブに対する感度を高めたという事実は、イマチニブに感受性と耐性の両方であるCML患者のこの戦略の潜在的な治療効用を示唆しています。
KBM5 cells, derived from a patient with blast crisis Philadelphia chromosome-positive (Ph+) chronic myelogenous leukemia (CML), and imatinib-resistant KBM5 (KBM5-STI571) cells were found to express high levels of survivin. Inhibition of Bcr-Abl by imatinib significantly decreased survivin expression and cell viability in KBM5, but much less so in KBM5-STI571 cells. Inhibition of MEK, downstream of the Bcr-Abl signaling cascade decreased survivin expression and cell viability in both KBM5 and KBM5-STI571 cells. In addition, down-regulation of survivin by a survivin antisense oligonucleotide (Sur-AS-ODN) inhibited cell growth and induced maximal G2M block at 48 hours, whereas cell death was observed only at 72 hours in both KBM5 and KBM5-STI571 cells as shown by annexin V staining. Further, the combination of Sur-AS-ODN and imatinib induced more cell death in KBM5 cells than did either treatment alone. Down-regulating survivin also decreased colony-forming units (CFUs) in blast crisis CML patient samples. Our data therefore suggest that survivin is regulated by the Bcr-Abl/MAPK cascade in Ph+ CML. The facts that down-regulating survivin expression induced cell-growth arrest and subsequent cell death regardless of the cell response to imatinib and enhanced the sensitivity to imatinib suggest the potential therapeutic utility of this strategy in patients with CML, both imatinib sensitive and resistant.
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