RB1遺伝子突然変異のアップ期間、932の報告された検索可能なデータベースで利用可能な変異に基づくメタ分析

背景：遺伝性癌のプロトタイプである網膜芽細胞腫は、小児で最も一般的な眼内腫瘍であり、治療上の眼のアブレーションによる失明の潜在的な原因、生殖系キャリアの生存者の2番目の腫瘍、さらには治療されないままの死亡さえあります。生殖系統の変異を求めたRB1の分子スキャンは、遺伝カウンセリングと表現型ジェノタイプの関係の特性評価に重要である900を超える変異の公開につながります。 結果：検索可能なデータベース（RBGMDB）は、932の公開されたRB1変異で構築されています。これらの変異のスペクトルは、次の結果で分析されています。1）網膜芽細胞腫タンパク質は、ほとんどの遺伝的疾患の主な不活性イベントである一方、網膜芽細胞腫タンパク質が削除とナンセンスな変異によってしばしば不活性化されます。2）RB1遺伝子変異の40％近くは再発性があり、12のナンセンス、2つのミスセンス、3つのスプライシング変異を含む16のホットポイントに集まります。残りの突然変異はRB1に沿って散乱され、エクソン9、10、14、17、18、20、および23で最も頻繁です。ナンセンスとスプライシングの突然変異は、違いを非常に重要であることを示し、素因のある民族的背景の関与を示唆しています。4）診断時の後期年齢と両側網膜芽細胞腫患者のスプライシング変異との間の有意な関連性は、遅延発症遺伝子型の発生を示唆しています。5）報告された低皮膚ファミリーで報告された突然変異のほとんどは、3つのグループに分類されます。a）プロモーターの調節配列の変異は、正常なRBの発現が低いことをもたらします。b）非必須シーケンスモチーフに影響を与えるミスセンスおよびフレーム内の削除は、RB関数の部分的な不活性化をもたらす。c）正常なmRNAスプライシングの減少または真の発癌または欠陥（弱い）対立遺伝子のいずれかを含む代替スプライシングにつながるスプライシング変異。 結論：RBGMDBに記録されたRB1遺伝子変異の分析は、関連する表現型ジェノタイプの関係を示し、特定の変異を民族性に結びつけるメカニズム、疾患の遅延、低磁性を確認するための作業仮説を提供しました。腫瘍の遺伝子プロファイリングは、民族性とさまざまな表現率または発症表現型の遅延に関連する遺伝的背景を明らかにするのに役立ちます。

BACKGROUND: Retinoblastoma, a prototype of hereditary cancer, is the most common intraocular tumour in children and potential cause of blindness from therapeutic eye ablation, second tumours in germ line carrier's survivors, and even death when left untreated. The molecular scanning of RB1 in search of germ line mutations lead to the publication of more than 900 mutations whose knowledge is important for genetic counselling and the characterization of phenotypic-genotypic relationships. RESULTS: A searchable database (RBGMdb) has been constructed with 932 published RB1 mutations. The spectrum of these mutations has been analyzed with the following results: 1) the retinoblastoma protein is frequently inactivated by deletions and nonsense mutations while missense mutations are the main inactivating event in most genetic diseases. 2) Near 40% of RB1 gene mutations are recurrent and gather in sixteen hot points, including twelve nonsense, two missense and three splicing mutations. The remainder mutations are scattered along RB1, being most frequent in exons 9, 10, 14, 17, 18, 20, and 23. 3) The analysis of RB1 mutations by country of origin of the patients identifies two groups in which the incidence of nonsense and splicing mutations show differences extremely significant, and suggest the involvement of predisposing ethnic backgrounds. 4) A significant association between late age at diagnosis and splicing mutations in bilateral retinoblastoma patients suggests the occurrence of a delayed-onset genotype. 5) Most of the reported mutations in low-penetrance families fall in three groups: a) Mutations in regulatory sequences at the promoter resulting in low expression of a normal Rb; b) Missense and in-frame deletions affecting non-essential sequence motifs which result in a partial inactivation of Rb functions; c) Splicing mutations leading to the reduction of normal mRNA splicing or to alternative splicing involving either true oncogenic or defective (weak) alleles. CONCLUSION: The analysis of RB1 gene mutations logged in the RBGMdb has shown relevant phenotype-genotype relationships and provided working hypothesis to ascertain mechanisms linking certain mutations to ethnicity, delayed onset of the disease and low-penetrance. Gene profiling of tumors will help to clarify the genetic background linked to ethnicity and variable expressivity or delayed onset phenotypes.