IGF-1のモーターニューロンターゲティングは、老化マウス筋肉の特定の力の低下を防ぎます

IGF-1は、運動ニューロンと骨格筋の両方にとって強力な成長因子です。筋肉IGF-1は、運動ニューロンに標的由来の栄養効果を提供することが知られています。したがって、筋肉のIGF-1過剰発現は、両方の組織での老化の有害な影響を遅らせるか予防するのに効果的です。筋肉機能の加齢に伴う低下は、運動ニューロンの損失に部分的に生じるため、IGF-1を運動ニューロンに標的とするために、破傷風毒素フラグメント-C（TTC）融合タンパク質が作成されました。IGF-1-TTCは、[（3）H]チミジンのL6筋芽細胞への組み込みによって示されるように、IGF-1活性を保持します。脊髄運動ニューロンは、in vitroでIGF-1-TTCを効果的に結合および内在化しました。同様に、骨格筋に注入されたIGF-1-TTCが採取され、in vivoで脊髄に逆行的に輸送されました。これは、注入された筋肉の除神経によって防止されるプロセスです。老化マウスの筋肉への毎月3回のIGF-1-TTC注射は、筋肉の体重や筋肉繊維のサイズを増加させませんでしたが、生理食塩水、IGF-1、またはTTCを注入した高齢コントロールよりも著しく増加しました。注射は筋肉繊維型の組成を変えませんでしたが、神経筋接合末端は、他のグループと比較してIGF-1-TTCを注入した筋肉繊維が大きく複雑であり、筋肉繊維の神経支配の保存を示唆しています。この研究は、老化マウスの脊髄運動ニューロンにおけるIGF-1の過剰発現が誘導されることが、老化した骨格筋の特徴である筋肉繊維特異的な力の減少を防ぐことを示しています。

IGF-1 is a potent growth factor for both motor neurones and skeletal muscle. Muscle IGF-1 is known to provide target-derived trophic effects on motor neurones. Therefore, IGF-1 overexpression in muscle is effective in delaying or preventing deleterious effects of ageing in both tissues. Since age-related decline in muscle function stems partly from motor neurone loss, a tetanus toxin fragment-C (TTC) fusion protein was created to target IGF-1 to motor neurones. IGF-1-TTC retains IGF-1 activity as indicated by [(3)H]thymidine incorporation into L6 myoblasts. Spinal cord motor neurones effectively bound and internalized the IGF-1-TTC in vitro. Similarly, IGF-1-TTC injected into skeletal muscles was taken up and retrogradely transported to the spinal cord in vivo, a process prevented by denervation of injected muscles. Three monthly IGF-1-TTC injections into muscles of ageing mice did not increase muscle weight or muscle fibre size, but significantly increased single fibre specific force over aged controls injected with saline, IGF-1, or TTC. None of the injections changed muscle fibre type composition, but neuromuscular junction post-terminals were larger and more complex in muscle fibres injected with IGF-1-TTC, compared to the other groups, suggesting preservation of muscle fibre innervation. This work demonstrates that induced overexpression of IGF-1 in spinal cord motor neurones of ageing mice prevents muscle fibre specific force decline, a hallmark of ageing skeletal muscle.