乳がん抵抗性タンパク質療法効果と阻害剤の発達の機能的SNP

乳がん抵抗性タンパク質（BCRP）は、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、ミトキサントロンなどのさまざまな抗がん剤を汲み出す半分分子ATP結合カセットトランスポーターです。以前に、BCRP遺伝子内の3つの多型、G34A（VAL-12の代替MET）、C376T（GLN-126の停止コドンの代替）、およびC421A（GLN-141の代替Lys）を特定しました。C421A BCRPトランスフェクトされたマウス線維芽細胞PA317細胞は、野生型BCRPトランスフェクト細胞と比較した場合、タンパク質発現と低レベルの薬物耐性を著しく減少させたことを示しました。対照的に、G34A BCRPトランスフェクトPA317細胞は、野生型に対して同様のタンパク質発現と薬剤耐性プロファイルを示しました。C376T多型は、活性BCRPタンパク質がT376対立遺伝子から発現しないため、かなりの影響を与えると予想されます。したがって、C376Tおよび/またはC421A多型の人は、低レベルのBCRPを発現し、BCRP基質抗癌剤に対する正常細胞の過敏症をもたらす可能性があります。エストロゲン、エストロンおよび17beta-エストラジオールは、抗がん剤の細胞蓄積を増加させることにより、BCRP形質導入細胞の薬物感受性レベルを回復することが以前に発見されました。BCRPは硫酸化エストロゲンを輸送しますが、遊離エストロゲンではなく、合成および天然のエストロゲン化合物の一連のスクリーニング実験で、いくつかのタモキシフェン誘導体および植物エストロゲン/フラボノイドが、効果的にBCRPを介した薬物耐性を回避する特定されました。キナーゼ阻害剤GefitinibおよびImatinib MesylateもBCRPと相互作用します。表皮成長因子受容体 - チロシンキナーゼの阻害剤であるゲフィチニブは、その輸送体機能を阻害し、in vitroおよびin vivoの両方でBCRPを介した薬物耐性を逆転させます。BCRPをトランスフェクトしたヒト上皮癌A431細胞およびBCRPトランスフェクトされたヒト非小細胞肺癌PC-9細胞は、ゲフィチニブ耐性を示します。BCR-ABLチロシンキナーゼの阻害剤であるイマチニブも、BCRPを介した薬物輸送を阻害します。したがって、BCRPの機能的SNPと阻害剤の両方が輸送体機能を低下させ、したがって基質の薬物動態と薬力学を調節します。

Breast cancer resistance protein (BCRP) is a half-molecule ATP-binding cassette transporter that pumps out various anticancer agents such as 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin, topotecan and mitoxantrone. We have previously identified three polymorphisms within the BCRP gene, G34A (substituting Met for Val-12), C376T (substituting a stop codon for Gln-126) and C421A (substituting Lys for Gln-141). C421A BCRP-transfected murine fibroblast PA317 cells showed markedly decreased protein expression and low-level drug resistance when compared with wild-type BCRP-transfected cells. In contrast, G34A BCRP-transfected PA317 cells showed a similar protein expression and drug resistance profile to wild-type. The C376T polymorphism would be expected to have a considerable impact as active BCRP protein will not be expressed from a T376 allele. Hence, people with C376T and/or C421A polymorphisms may express low levels of BCRP, resulting in hypersensitivity of normal cells to BCRP-substrate anticancer agents. Estrogens, estrone and 17beta-estradiol, were previously found to restore drug sensitivity levels in BCRP-transduced cells by increasing the cellular accumulation of anticancer agents. BCRP transports sulfated estrogens but not free estrogens and in a series of screening experiments for synthesized and natural estrogenic compounds, several tamoxifen derivatives and phytoestrogens/flavonoids were identified that effectively circumvent BCRP-mediated drug resistance. The kinase inhibitors gefitinib and imatinib mesylate also interact with BCRP. Gefitinib, an inhibitor of epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase, inhibits its transporter function and reverses BCRP-mediated drug resistance both in vitro and in vivo. BCRP-transfected human epidermoid carcinoma A431 cells and BCRP-transfected human non-small cell lung cancer PC-9 cells show gefitinib resistance. Imatinib, an inhibitor of BCR-ABL tyrosine kinase, also inhibits BCRP-mediated drug transport. Hence, both functional SNPs and inhibitors of BCRP reduce its transporter function and thus modulate substrate pharmacokinetics and pharmacodynamics.