原発性および二次エラスチン結合タンパク質の欠陥は、GM1-ガングリオシドーシス患者からの線維芽細胞の伸長障害につながります

G（M1） - ガングリオシドーシスは、酸性ベータガラクトシダーゼ欠乏によって引き起こされるリソソーム貯蔵障害です。リソソームベータガラクトシダーゼ酵素とは別に、ベータガラクトシダーゼ遺伝子は、エラスチン結合タンパク質（EBP）、エラスト形成を損なう欠陥もコードします。COS-1細胞の発現研究とウエスタンブロットを使用して、乳児、少年、または成人型の疾患を有するG（M1） - ガングリオシドーシス患者で検出された4つの新しいおよび2つの既知のベータガラクトシダーゼ遺伝子変異を特定し、特徴付けました。次に、乳児疾患および幼虫疾患の患者から線維芽細胞で検出されたエラスト形成障害に焦点を合わせました。少年患者は、ベータガラクトシダーゼのみに影響を与える変異にもかかわらず、結合組織の異常、異常な尿酸ケラタン硫酸排泄、およびEBP減少を示しました。ガラクトスーガールを含む部分は、EBP機能を変化させ、エラスト形成を損なう可能性があるため、変化したエラスト形成の原因について乳児患者と若年患者を評価しました。分子分析によると、乳児患者のエラスト形成障害が一次EBP欠陥から生じたことを確認しました。免疫組織化学、ケラタナーゼの添加、可溶性/不溶性エラスチンアッセイ、およびトロポエラチンの放射標識により、幼虫の線維芽細胞を調べました。これらの実験により、幼虫の拡張障害は、硫酸ケラタンの蓄積によって引き起こされる二次EBP欠乏症から生じた可能性が高いことが明らかになりました。したがって、G（M1） - ガングリオシドーシスの拡張障害は、乳児患者と少年患者からの線維芽細胞の原発性または二次EBPの欠陥からそれぞれ発生する可能性があります。

G(M1)-gangliosidosis is a lysosomal storage disorder caused by acid beta-galactosidase deficiency. Aside from the lysosomal beta-galactosidase enzyme, the beta-galactosidase gene also encodes the elastin-binding protein (EBP), deficiency in which impairs elastogenesis. Using expression studies and Western blots of COS-1 cells, we identified and characterized four new and two known beta-galactosidase gene mutations detected in G(M1)-gangliosidosis patients with infantile, juvenile, or adult forms of disease. We then focused on impaired elastogenesis detected in fibroblasts from patients with infantile and juvenile disease. The juvenile patient showed connective-tissue abnormalities, unusual urinary keratan sulfate excretion, and an EBP reduction, despite mutations affecting only beta-galactosidase. Because galactosugar-bearing moieties may alter EBP function and impair elastogenesis, we assessed infantile and juvenile patients for the source of altered elastogenesis. We confirmed that the infantile patient's impaired elastogenesis arose from a primary EBP defect, according to molecular analysis. We examined the juvenile's fibroblasts by immunohistochemistry, addition of keratanase, soluble/insoluble elastin assay, and radiolabeling of tropoelastin. These experiments revealed that the juvenile's impaired elastogenesis likely arose from secondary EBP deficiency caused by keratan sulfate accumulation. Thus, impaired elastogenesis in G(M1)-gangliosidosis can arise from primary or secondary EBP defects in fibroblasts from infantile and juvenile patients, respectively.