相間染色体折り畳みは、発がん性RET/PTC再配置に関与している遺伝子の空間的近接を決定する

再発性染色体再編成は癌細胞で一般的であり、核内の組換え発生遺伝子遺伝子座の非ランダム位置の影響を受ける可能性があります。ただし、特定の遺伝子座の空間的近接の原因となるメカニズムは不明です。この研究では、甲状腺がんのRET/PTC再配置に頻繁に関与するモデル染色体領域として、RET遺伝子とその組換えパートナーであるH4およびNCOA4（ELE1）遺伝子を含む10Q11.2-21に18 MB領域を使用します。RET/PTCは、電離放射線にさらされた子供の腫瘍で特に一般的です。蛍光in situハイブリダイゼーションと3次元顕微鏡を使用して、この領域の5つの異なる遺伝子座の位置を、正常なヒト甲状腺細胞の間期核にマッピングしました。RETとNCOA4は、ゲノム分離に基づいて、予想よりもはるかに近いことを示しています。この領域での染色体折りたたみのモデリングは、長さ約8 MBのコイルと染色体の存在が存在することを示唆しています。これは、NCOA4とH4、LOCIの両方に近いRET遺伝子を配置することを示唆しています。成人と小児甲状腺細胞の間に遺伝子の近接性に有意な変動はありませんでした。この研究は、非ランダム位置と潜在的に再結合原性の染色体内菌の空間的近接の構造的基盤を提供する10Q11.2-21領域の大規模染色体折りたたみの証拠を提供します。

Recurrent chromosomal rearrangements are common in cancer cells and may be influenced by nonrandom positioning of recombination-prone genetic loci in the nucleus. However, the mechanism responsible for spatial proximity of specific loci is unknown. In this study, we use an 18 Mb region on 10q11.2-21 containing the RET gene and its recombination partners, the H4 and NCOA4 (ELE1) genes, as a model chromosomal region frequently involved in RET/PTC rearrangements in thyroid cancer. RET/PTC is particularly common in tumors from children exposed to ionizing radiation. Using fluorescence in situ hybridization and three-dimensional microscopy, the locations of five different loci in this region were mapped in interphase nuclei of normal human thyroid cells. We show that RET and NCOA4 are much closer to each other than expected based on their genomic separation. Modeling of chromosome folding in this region suggests the presence of chromosome coiling with coils of approximately 8 Mb in length, which positions the RET gene close to both, the NCOA4 and H4, loci. There was no significant variation in gene proximity between adult and pediatric thyroid cells. This study provides evidence for large-scale chromosome folding of the 10q11.2-21 region that offers a structural basis for nonrandom positioning and spatial proximity of potentially recombinogenic intrachromosomal loci.