ALK1とALK5の重複しない発現パターンは、血管発達における各受容体の明確な役割を明らかにします

形質転換成長因子ベータ（TGF-BETA）は、II型（TGFBR2）およびI型（アクチビン受容体様キナーゼ5、ALK5; TGFBR1）セリン/スレオニンキナーゼ受容体、およびSMAD2/Threonineキナーゼ受容体のヘテロ系系列表面複合体を介して信号を伝達します。3。以前に、別のタイプI受容体であるALK1（ACVRL1）が、血管内皮細胞（ECS）のBMP活性化SMADを介してTGFベータ信号を媒介できることを示しました。私たちのグループなどは、血管ECのALK1とALK5を介して2つのTGFベータシグナル伝達経路が、血管新生中のECの増殖と移動を制御するためにバランスをとる役割を果たす可能性があるという仮説を提案しています。血管発達におけるこのバランスのin vivoの役割に対処するために、ALK5遺伝子遺伝子座（ALK5（LACZ））にLACZレポーターを運ぶノックインマウスラインを作成しました。発達を通して、複数の組織および臓器でALK5発現の明確に定義された非統一発現パターンが観察されました。全体として、腎臓、肺、胆嚢の上皮の根底にある間葉膜層で、腎臓、肺、胆嚢の葉系層で高いレベルのALK5発現が見つかりました。血管では、動脈内皮における主要なalk1発現とは対照的に、Alk5発現は血管の内側および妊娠層に局在していましたが、内膜層では検出できませんでした。さらに、Alk5-null胚は血管平滑筋層の形成に欠陥を示しますが、血管のルーメンは適切に生成されます。血管におけるALK1およびALK5のこれらの相互に排他的な発現パターン、およびALK5ヌル胚の血管ルーメンの邪魔されない形成は、各タイプI受容体が血管発達に独自のユニークな機能を持っていることを示唆しています。ALK5（LACZ）マウスは、胚発生中および多様な病理条件の両方で、ALK5によって媒介されるTGF-BETAファミリーシグナルのin vivo細胞標的を識別する上で貴重な資源となります。

Transforming growth factor beta (TGF-beta) transmits signals through a heterotetrameric cell-surface complex of type II (TGFBR2) and type I (activin receptor-like kinase 5, ALK5; TGFBR1) serine/threonine kinase receptors, as well as Smad2/3. We have previously shown that another type I receptor, ALK1 (ACVRL1), can also mediate TGF-beta signals via BMP-activated Smads in vascular endothelial cells (ECs). Our group and others have proposed the hypothesis that two TGF-beta signaling pathways via ALK1 and ALK5 in vascular ECs may play a balancing role for controlling the proliferation and migration of ECs during angiogenesis. To address in vivo roles of this balance in vascular development, we have created a knockin mouse line that carries a lacZ reporter in the Alk5 gene locus (Alk5(lacZ)). Throughout development, a well-defined, nonubiquitous expression pattern of Alk5 expression was observed in multiple tissues, and organs. Overall, a high level of Alk5 expression was found in perichondria, periostea, and the mesenchymal layers underlying epithelia in the kidney, lung, and gallbladder. In blood vessels, contrasting to predominant Alk1 expression in arterial endothelium, Alk5 expression was localized in the medial and adventitial layers of blood vessels, but was undetectable in the intimal layer. In addition, although Alk5-null embryos exhibit a defect in the formation of vascular smooth muscle layers, the lumens of blood vessels are generated properly, which stands in contrast to the severe dilation of the vascular lumens in Alk1-null mice. These mutually exclusive expression patterns of Alk1 and Alk5 in blood vessels, as well as the undisturbed formation of the vascular lumens in Alk5-null embryos, suggest that each type I receptor has its own unique functions in vascular development. The Alk5(lacZ) mice will be a valuable resource in identifying the in vivo cellular targets of TGF-beta family signals mediated by Alk5, both during embryonic development as well as in diverse pathological conditions.