魚類と哺乳類の比較から明らかになったプリオンタンパク質ドメインの異種進化とDoppel-とプリオン関連遺伝子座の異なる起源

プリオンは、脳内の宿主エンコードされたプリオンタンパク質（PRP）の誤って折り畳まれた選択的蓄積に起因します。哺乳類モデルに関する集中的な研究にもかかわらず、PRPの生物学的役割とプリオン病の進化起源に関する基本的な質問は未回答のままです。新しいFISH PRPホモログの以前の同定に続いて、ここで新しいFISH PRPシーケンスを生成し、ゲノム分析を実施して、骨魚の2つの相同Prp遺伝子座の存在を実証しました。FISH PRPゲノム領域には、各PRP遺伝子座のすぐ下流のPRP関連の遺伝子座が含まれており、魚および哺乳類のプリオン関連タンパク質の独立した起源を示唆しています。私たちの構造予測分析は、すべての脊椎動物PRPの保存された分子「ボープラン」を明らかにします。CおよびN末端のタンパク質ドメインは互いに独立して進化し、前者は高い配列の発散にもかかわらず基本的な球状構造を保持し、後者はその反復ドメインで差別的な膨張除去サイクルを受けました。私たちの進化分析は、PRPドメインの機能的意義に関する基本的な概念を再定義し、ゼブラフィッシュのような非哺乳類モデルにおけるプリオンの誤った折り畳みと神経変性の実験的分析の新しい可能性を開きます。

Prions result from the misfolding and selective accumulation of the host-encoded prion protein (PrP) in the brain. Despite intensive research on mammalian models, basic questions about the biological role of PrP and the evolutionary origin of prion disease remain unanswered. Following our previous identification of novel fish PrP homologues, here we generated new fish PrP sequences and performed genomic analysis to demonstrate the existence of two homologous PrP loci in bony fish, which display extensive molecular variation and are highly expressed in adult and developing fish brains. The fish PrP genomic regions contain PrP-related loci directly downstream of each PrP locus, suggesting an independent origin of prion-related proteins in fish and mammals. Our structural prediction analysis uncovers a conserved molecular "bauplan" for all vertebrate PrPs. The C- and N-terminal protein domains have evolved independently from one another, the former having retained its basic globular structure despite high sequence divergence and the latter having undergone differential expansion-degeneration cycles in its repetitive domains. Our evolutionary analysis redefines fundamental concepts on the functional significance of PrP domains and opens up new possibilities for the experimental analysis of prion misfolding and neurodegeneration in a non-mammalian model like the zebrafish.