ガスの抗アポトーシス機能におけるガンマカルボキシル化の役割6

Gas6は、ガンマカルボキシル化タンパク質のビタミンK依存性ファミリーの新規メンバーであり、受容体チロシンキナーゼAxlのリガンドです。Gas6-axl相互作用は、血管内皮の細胞生存を媒介することが示されています。Gas6の受容体結合部分はC末端にありますが、N末端ガンマカルボキシル化残基（GLAドメイン）の重要性は明らかではありません。この質問に対処するために、この研究では、リン脂質結合におけるGLAドメインの役割と、特に内皮細胞での細胞生存の促進における役割を調べます。結果は、カルボキシル化Gas6が他のガンマカルボキシル化タンパク質と同様にホスファチジルセリンを含むリン脂質膜に結合するのに対し、デカルボキシル化ガス6はそうではないことを示しています。ガンマカルボキシル化阻害剤ワルファリンは、血清飢vation誘発アポトーシスからのNIH3T3線維芽細胞のGas6を介した保護を廃止します。さらに、Gas6 Gas6は、カルボキシル化のみではなくカルボキシル化されていないが、血清飢ation誘発アポトーシスから内皮細胞を保護するという点で、内皮に対するGas6の生存効果におけるガンマカルボキシル化の役割が直接実証されています。Axlリン酸化とPi3キナーゼの活性化の両方にも、ガンマカルボキシル化が必要です。まとめると、これらの発見は、ガンマカルボキシル化がリン脂質膜への結合だけでなく、Gas6を介した内皮細胞の生存にも必要であることを示しています。

Gas6 is a novel member of the vitamin K-dependent family of gamma-carboxylated proteins and is a ligand for the receptor tyrosine kinase Axl. Gas6-Axl interactions have been shown to mediate cell survival in vascular endothelium. Although the receptor-binding portion of gas6 lies in the C-terminus, the significance of the N-terminal gamma-carboxylated residues (Gla domain) is not clear. To address this question, this study examines the role of the Gla domain in phospholipid binding as well as in the promotion of cell survival, especially in endothelial cells. The results show that carboxylated gas6 binds to phosphatidylserine-containing phospholipid membranes in an analogous manner to other gamma-carboxylated proteins whereas decarboxylated gas6 does not. The gamma-carboxylation inhibitor warfarin abrogates gas6-mediated protection of NIH3T3 fibroblasts from serum starvation-induced apoptosis. Furthermore, the role of gamma-carboxylation in gas6's survival effect on endothelium is demonstrated directly in that only carboxylated, but not decarboxylated, gas6 protects endothelial cells from serum starvation-induced apoptosis. gamma-carboxylation is also required for both Axl phosphorylation and PI3 kinase activation. Taken together, these findings demonstrate that gamma-carboxylation is necessary not only for gas6 binding to phospholipid membranes, but also for gas6-mediated endothelial cell survival.