経口ベンゾ[A] CYP1ノックアウトマウスラインのピレン：解毒において重要なCYP1A1総体負荷とクリアランス率に関係なく免疫損傷に必要なCYP1B1代謝

CYP1A1およびCYP1B1は、毒性、突然変異誘発、発癌に関連する反応性中間体に対して、ベンゾ[a]ピレンを含む多くの多環芳香族炭化水素（PAH）を代謝的に活性化します。しかし、逆説的に、CYP1A1 - / - ノックアウトマウスは、野生型CYP1A1+/+マウスと比較して、経口ベンゾ[A]ピレン曝露に対してより敏感です（Mol Pharmacol 65：1225、2004）。この強化された感度のメカニズムをさらに調査するために、CYP1A1 - / - 、CYP1A2 - / - 、およびCYP1B1-/ - シングルノックアウト、CYP1A1/1B1 - / - およびCYP1A2/1B1-/ - ダブルノックアウト、およびCYP1+/++野生型マウスを分析しました。経口ベンゾ[A]ピレン（125 mg/kg/日）を18日間投与した後、CYP1A1 - / - マウスは、顕著な浪費、免疫抑制、および骨髄骨髄の低細胞性を示しましたが、他の5つの遺伝子型はそうではありませんでした。5日間の摂食後、ベンゾ[a]ピレンの定常状態の血液濃度は、それぞれ野生型マウスよりもCYP1A1-/ - およびCYP1A1/1B1-/ - マウスで約25倍で、それぞれ約75倍高かった。ベンゾ[A]ピレンDNA付加体レベルは、CYP1A1 - / - およびCYP1A1/1B1-/ - マウスの肝臓、脾臓、および骨髄で最も高かった。経口ベンゾ[a]ピレン投与で得られた収束データの多くの系統は、次のことを示唆しています。1）おそらく腸と肝臓の両方で誘導性のCYP1A1は、解毒において最も重要です。2）脾臓および骨髄のCYP1B1は、cyp1a1の非存在下で免疫損傷をもたらすベンゾ[a]ピレンの代謝活性化の原因です。3）胸腺萎縮と肝細胞肥大の両方は、CYP1B1代謝に依存しないが、アリール炭化水素受容体の長期的な活性化を反映している可能性がある。4）CYP1A1 - / - およびCYP1A1/1B1-/ - マウスの免疫損傷の大きさは、血漿ベンゾ[A]ピレンと全身の負担とクリアランスに依存しません。したがって、CYP1A1とCYP1B1酵素の組織特異的発現とCYP1B1酵素のバランスは、ベンゾ[A]ピレン毒性と、おそらく発がん性の感度を支配します。

CYP1A1 and CYP1B1 metabolically activate many polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs), including benzo[a]pyrene, to reactive intermediates associated with toxicity, mutagenesis, and carcinogenesis. Paradoxically, however, Cyp1a1-/- knockout mice are more sensitive to oral benzo[a]pyrene exposure, compared with wild-type Cyp1a1+/+ mice (Mol Pharmacol 65:1225, 2004). To further investigate the mechanism for this enhanced sensitivity, Cyp1a1-/-, Cyp1a2-/-, and Cyp1b1-/- single-knockout, Cyp1a1/1b1-/- and Cyp1a2/1b1-/- double-knockout, and Cyp1+/+ wild-type mice were analyzed. After administration of oral benzo[a]pyrene (125 mg/kg/day) for 18 days, Cyp1a1-/- mice showed marked wasting, immunosuppression, and bone marrow hypocellularity, whereas the other five genotypes did not. After 5 days of feeding, steady-state blood levels of benzo[a]pyrene were approximately 25 and approximately 75 times higher in Cyp1a1-/- and Cyp1a1/1b1-/- mice, respectively, than in wild-type mice. Benzo[a]pyrene-DNA adduct levels were highest in liver, spleen, and marrow of Cyp1a1-/- and Cyp1a1/1b1-/- mice. Many lines of convergent data obtained with oral benzo[a]pyrene dosing suggest that: 1) inducible CYP1A1, probably in both intestine and liver, is most important in detoxication; 2) CYP1B1 in spleen and marrow is responsible for metabolic activation of benzo[a]pyrene, which results in immune damage in the absence of CYP1A1; 3) both thymus atrophy and hepatocyte hypertrophy are independent of CYP1B1 metabolism but rather may reflect long-term activation of the aryl hydrocarbon receptor; and 4) the magnitude of immune damage in Cyp1a1-/- and Cyp1a1/1b1-/- mice is independent of plasma benzo[a]pyrene and total-body burden and clearance. Thus, a balance between tissue-specific expression of the CYP1A1 and CYP1B1 enzymes governs sensitivity of benzo[a]pyrene toxicity and, possibly, carcinogenicity.