細胞質ドメインを欠くCTLA-4は、T細胞ハイブリドーマでIL-2産生を共刺激します

最適なT細胞活性化は、TCRによって媒介される抗原特異的シグナルとCD28などの共刺激性受容体の関与に依存します。CD28の相同の対応物であるCTLA-4は、重要な阻害受容体であると考えられています。抗原駆動およびリガンド特異的モデルのCD28とは別にその機能をテストするために、T細胞ハイブリドーマA1.1およびDO11.10を安定にトランスフェクトしました。-4（CTLA-4 WT）および細胞質尾部を欠くコンストラクト（テアレス[TL]）。機能的研究は、CTLA-4のB7リガンドを発現するAPCとの共インキュベーションと、同族抗原を搭載した適切なMHC分子を発現することにより実施されました。CTLA-4WTおよびTCRの共刺激に関するIL-2産生は、トランスフェクトされていないコントロールと有意な差はありませんでした。ただし、TCRとCTLA-4TLのコラゲーションにより、CTLA-4とB7との相互作用に特異的な激しいIL-2応答が生じました。したがって、細胞質尾部の欠如は、CTLA-4を共刺激性受容体に変換しました。これは、CTLA-4阻害機能がCD28と競合する際の一般的なB7リガンドの隔離に起因しない可能性があることを示しています。むしろ、CTLA-4細胞外ドメインによるB7の結紮はTCRの活性化を促進する可能性がありますが、細胞質ドメインによって媒介される抑制シグナルは、この活性化をオーバーライドする可能性があります。

Optimal T-cell activation depends on the antigen-specific signal mediated by the TCR and engagement of costimulatory receptors such as CD28. CTLA-4, a homologous counterpart of CD28, is considered to be a crucial inhibitory receptor. To test its function separately from CD28 in an antigen-driven and ligand-specific model, we stably transfected the T-cell hybridomas A1.1 and DO11.10, which lack significant endogenous CD28 or CTLA-4 expression, with wild-type CTLA-4 (CTLA-4 WT) and a construct lacking the cytoplasmic tail (tailless [TL]). Functional studies were carried out by co-incubation with APC expressing the B7 ligands for CTLA-4 and appropriate MHC molecules loaded with their cognate antigens. IL-2 production on costimulation of CTLA-4WT and TCR did not differ significantly from untransfected controls. However, coligation of TCR and CTLA-4TL resulted in a vigorous IL-2 response specific for the interaction of CTLA-4 with B7. Thus, lack of the cytoplasmic tail converted CTLA-4 into a costimulatory receptor. This indicates that the CTLA-4 inhibitory function may not be attributable to sequestration of the common B7 ligands when competing with CD28. Rather, ligation of B7 by the CTLA-4 extracellular domain can enhance TCR activation, whereas in the full-length receptor, inhibitory signals mediated by the cytoplasmic domain may override this activation.