ショートチェーンデヒドロゲナーゼ/レダクターゼスーパーファミリーの新しいメンバーのバイオインフォマティック識別と特性評価

ヒトゲノムで約60の遺伝子が知られているため、短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼ（SDR）が大規模な遺伝子ファミリーを形成し、医学に重要な意味を持ちます。それらは、アルツハイマー病、骨粗鬆症、糖尿病の病因などの代謝および変性の欠陥だけでなく、発がん（乳がんや前立腺がんなど）に関与していることが知られています。したがって、特徴づけられていないSDRは、多くの単因性および多因子性のヒト疾患の潜在的な候補です。したがって、このようなSDR酵素の同定と機能分析は、医薬品開発の新しいターゲットにつながる研究の主な目標です。すべての分類群（細菌、植物、昆虫、脊椎動物）で、SDRスーパーファミリーのメンバーが知られています。これまで、酵素活性、基質特異性、または細胞内局在に関して生化学的に特徴付けられていない多くのメンバーが注釈を付けました。BionetworksソフトウェアSDR Finderを使用して、SDRスーパーファミリーに属する250の脊椎動物候補遺伝子をバイオインフォームに識別しました。数は、手動SDRモチーフの検証を含む継続的な分析の後、95に減少し、ヒト、ラット、マウスの酵素に焦点を当てました。ここでは、詳細な系統解析によりいくつかの酵素的に異なるグループにクラスター化されたいくつかの新しい哺乳類SDRを提示します。さらに、レチノイド、ステロイド、砂糖、およびその他の代謝経路での推定機能をサポートする最近開発されたシリコノーザンブロット法により、これらの遺伝子のいくつかについて特徴的なmRNA発現パターンが特定されました。

With about 60 genes known in the human genome, short-chain dehydrogenases/reductases (SDRs) form a large gene family with important implications for medicine. They are known to be involved in carcinogenesis (e.g. breast and prostate cancer) as well as in metabolic and degenerative defects such as the pathogenesis of Alzheimer's disease, osteoporosis and diabetes. Uncharacterized SDRs are thus potential candidates for many monogenic and multifactorial human diseases. The identification and functional analysis of such SDR enzymes is therefore the primary goal of the study leading to new targets for drug development. In all taxa (bacteria, plants, insects, vertebrates), members of SDR superfamily are known. Up to now, there are several thousand members annotated many of which have not been characterized biochemically with regard to enzymatic activity, substrate specificity, or subcellular localization. We bioinformatically identified 250 vertebrate candidate genes belonging to the SDR superfamily using the BioNetWorks software SDR finder. The number was reduced to 95 after continuative analysis, including manual SDR motif verification and focus on human, rat and murine enzymes. Here, we present several new mammalian SDRs that were clustered into several enzymatically different groups by detailed phylogenetic analyses. Furthermore, characteristic mRNA expression patterns were identified for some of these genes by a recently developed in silico Northern blot method supporting their putative functions in retinoid, steroid, sugar and other metabolic pathways.