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我々は、抗菌剤モノメチルアウリスタチンE（MMAE）に関連するCAC10（抗CD30）からなるCAC10（抗CD30）からなる抗体薬物コンジュゲート（ADC）が、抗原陽性腫瘍モデルに対する強力なin vitroおよびin vivo活性をもたらすことを以前に示しました。MMAFは、帯電していないカウンターパートであるMMAEと比較して細胞毒性活性を減衰させる荷電C末端フェニルアラニン残基を備えた新しい抗ミトーシス性オーリスタチン誘導体であり、おそらく細胞内アクセスの障害によるものです。in vitro細胞毒性の研究は、MAb-マレイミドカプロイル - バリン - シトルリン-P-アミノベンジルオキシカルボニル-MMAF（mAb-L1-MMAF）コンジュゲートが、CD30陽性血液細胞株の大きなパネル上の遊離MMAFよりも2200倍以上強力であることを示した。CAC10-L1-MMAEと同様に、対応するMMAF ADCは、十分に許容された用量で確立された異種移植腫瘍の治療法と回帰を誘導しました。ADCをさらに最適化するために、L1リンカー内のさまざまなコンポーネントが変更または削除されたいくつかの新しいリンカーが生成されました。最も有望なリンカーの1つには、薬物とmAbの間には、不必要にマレイミドカプロイラ（L4）スペーサーが含まれていました。CAC10-L4-MMAFは、細胞株の大きなパネルに対してCAC10-L1-MMAFと同じくらい強力なin vitroであり、in vivoも同様に強力でした。重要なことに、CAC10-L4-MMAFはCAC10-L1-MMAFの3倍以上のMTDで容認されました。LCMSの研究では、CAC10-L4-MMAFから放出された薬物がシステインL4-MMAF付加物であることが示されました。これは、標的細胞のリソソーム内のmAb分解から生じる可能性があります。この新しいリンカー技術は、比較的細胞浸透性があり、アミノ酸による置換に耐性のある薬物に理想的に適しているようです。したがって、リンカーの変化は、毒性への影響を顕著にし、治療指数が大幅に改善された新しいADCにつながります。
我々は、抗菌剤モノメチルアウリスタチンE（MMAE）に関連するCAC10（抗CD30）からなるCAC10（抗CD30）からなる抗体薬物コンジュゲート（ADC）が、抗原陽性腫瘍モデルに対する強力なin vitroおよびin vivo活性をもたらすことを以前に示しました。MMAFは、帯電していないカウンターパートであるMMAEと比較して細胞毒性活性を減衰させる荷電C末端フェニルアラニン残基を備えた新しい抗ミトーシス性オーリスタチン誘導体であり、おそらく細胞内アクセスの障害によるものです。in vitro細胞毒性の研究は、MAb-マレイミドカプロイル - バリン - シトルリン-P-アミノベンジルオキシカルボニル-MMAF（mAb-L1-MMAF）コンジュゲートが、CD30陽性血液細胞株の大きなパネル上の遊離MMAFよりも2200倍以上強力であることを示した。CAC10-L1-MMAEと同様に、対応するMMAF ADCは、十分に許容された用量で確立された異種移植腫瘍の治療法と回帰を誘導しました。ADCをさらに最適化するために、L1リンカー内のさまざまなコンポーネントが変更または削除されたいくつかの新しいリンカーが生成されました。最も有望なリンカーの1つには、薬物とmAbの間には、不必要にマレイミドカプロイラ（L4）スペーサーが含まれていました。CAC10-L4-MMAFは、細胞株の大きなパネルに対してCAC10-L1-MMAFと同じくらい強力なin vitroであり、in vivoも同様に強力でした。重要なことに、CAC10-L4-MMAFはCAC10-L1-MMAFの3倍以上のMTDで容認されました。LCMSの研究では、CAC10-L4-MMAFから放出された薬物がシステインL4-MMAF付加物であることが示されました。これは、標的細胞のリソソーム内のmAb分解から生じる可能性があります。この新しいリンカー技術は、比較的細胞浸透性があり、アミノ酸による置換に耐性のある薬物に理想的に適しているようです。したがって、リンカーの変化は、毒性への影響を顕著にし、治療指数が大幅に改善された新しいADCにつながります。
We have previously shown that antibody-drug conjugates (ADCs) consisting of cAC10 (anti-CD30) linked to the antimitotic agent monomethylauristatin E (MMAE) lead to potent in vitro and in vivo activities against antigen positive tumor models. MMAF is a new antimitotic auristatin derivative with a charged C-terminal phenylalanine residue that attenuates its cytotoxic activity compared to its uncharged counterpart, MMAE, most likely due to impaired intracellular access. In vitro cytotoxicity studies indicated that mAb-maleimidocaproyl-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl-MMAF (mAb-L1-MMAF) conjugates were >2200-fold more potent than free MMAF on a large panel of CD30 positive hematologic cell lines. As with cAC10-L1-MMAE, the corresponding MMAF ADC induced cures and regressions of established xenograft tumors at well tolerated doses. To further optimize the ADC, several new linkers were generated in which various components within the L1 linker were either altered or deleted. One of the most promising linkers contained a noncleavable maleimidocaproyl (L4) spacer between the drug and the mAb. cAC10-L4-MMAF was approximately as potent in vitro as cAC10-L1-MMAF against a large panel of cell lines and was equally potent in vivo. Importantly, cAC10-L4-MMAF was tolerated at >3 times the MTD of cAC10-L1-MMAF. LCMS studies indicated that drug released from cAC10-L4-MMAF was the cysteine-L4-MMAF adduct, which likely arises from mAb degradation within the lysosomes of target cells. This new linker technology appears to be ideally suited for drugs that are both relatively cell-impermeable and tolerant of substitution with amino acids. Thus, alterations of the linker have pronounced impacts on toxicity and lead to new ADCs with greatly improved therapeutic indices.
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