亜鉛補給による糖尿病性心筋症の予防において、心臓のメタロチオネイン誘導が主要な役割を果たします

背景：私たちの以前の研究は、心臓特異的メタロチオネイン（MT）を過剰発現するトランスジェニックマウスは、糖尿病誘発性心筋症に対して非常に耐性があることを示しました。亜鉛は、生理学的条件下でMTに結合する主要な金属であり、MTの強力な誘導者です。したがって、本研究では、亜鉛補給が心臓MT誘導を介して糖尿病性心筋症から保護できるかどうかを調査しました。 方法と結果：糖尿病は、ストレプトゾトシンの単回注射によりマウス（C57BL/6J株）で誘導されました。半分は、3か月間、1日おきに硫酸亜鉛（5 mg/kg）を腹腔内に補充しました。亜鉛の補給後、マウスをさらに3か月間維持し、その後、機能的および形態学的分析により心筋症を調べました。糖尿病マウスでは、心臓の形態障害、線維症、および機能障害の有意な増加が観察されたが、亜鉛を補充した糖尿病マウスでは観察されなかった。亜鉛補給は、心臓MT発現の有意な増加も誘発しました。亜鉛補給による心臓保護におけるMTの役割は、高レベルのグルコース（Hg）および遊離脂肪酸（FFA）（パルミテート）に直接さらされた培養心臓細胞で調べられました。Hg/FFAに曝露した細胞では、細胞生存率が有意に減少しましたが、Hg/FFAに曝露し、亜鉛または低用量カドミウムで前処理した細胞では変化しませんでした。MTの小規模互換RNAを使用してMT発現を沈黙させた場合、亜鉛または低用量カドミウムによる前処理の予防効果は廃止されました。 結論：これらの結果は、亜鉛補給による糖尿病性心筋症の予防が主に心臓MTの増加によって媒介されることを示唆しています。

BACKGROUND: Our previous studies showed that transgenic mice that overexpress cardiac-specific metallothionein (MT) are highly resistant to diabetes-induced cardiomyopathy. Zinc is the major metal that binds to MT under physiological conditions and is a potent inducer of MT. The present study therefore explored whether zinc supplementation can protect against diabetic cardiomyopathy through cardiac MT induction. METHODS AND RESULTS: Diabetes was induced in mice (C57BL/6J strain) by a single injection of streptozotocin. Half were supplemented intraperitoneally with zinc sulfate (5 mg/kg) every other day for 3 months. After zinc supplementation, mice were maintained for 3 more months and then examined for cardiomyopathy by functional and morphological analysis. Significant increases in cardiac morphological impairment, fibrosis, and dysfunction were observed in diabetic mice but not in diabetic mice supplemented with zinc. Zinc supplementation also induced a significant increase in cardiac MT expression. The role of MT in cardiac protection by zinc supplementation was examined in cultured cardiac cells that were directly exposed to high levels of glucose (HG) and free fatty acid (FFA) (palmitate), treatment that mimics diabetic conditions. Cell survival rate was significantly decreased for cells exposed to HG/FFA but did not change for cells exposed to HG/FFA and pretreated with zinc or low-dose cadmium, each of which induces significant MT synthesis. When MT expression was silenced with the use of MT small-interfering RNA, the preventive effect of pretreatment with zinc or low-dose cadmium was abolished. CONCLUSIONS: These results suggest that the prevention of diabetic cardiomyopathy by zinc supplementation is predominantly mediated by an increase in cardiac MT.