抑うつ状態と不安状態の治療の標的としてのセロトニン5-HT2C受容体：新しい治療戦略に焦点を当てる

セロトニン（5-HT）2C受容体は、モノアミン作動性伝播、気分、運動挙動、食欲および内分泌分泌の調節に重要な役割を果たし、機能状態の変化が不安状態で検出されています。さらに、5-HT2Cサイトは、いくつかのクラスの抗うつ薬の作用に関与しています。治療の開始時に、5-HT2C受容体の間接的な活性化は、選択的5-HT再取り込み阻害剤（SSRI）の不安発生効果と、睡眠、性行動、および食欲の阻害に関与します。逆に、5-HT2C受容体の進行性のダウンレギュレーションは、SSRIの臨床効果の段階的開始と並行しています。ネファゾドンやミルタザピンなどの他の抗うつ薬は、5-HT2C受容体の直接的な拮抗薬として作用します。これらの観察結果は、抑うつ状態と不安状態を治療するための戦略としての5-HT2C受容体遮断への関心を支えています。この概念は、5-HT2C受容体拮抗薬がドーパミン作動性およびアドレナリン作動性経路を刺激し、行動パラダイムに抗うつ薬と不安溶解作用を発揮し、睡眠と性機能を支持するという発見によって裏付けられています。選択的アンタゴニストに加えて、5-HT2C受容体の搾取のための新しい戦略は、逆アゴニスト、アロステリックモジュレーター、ホモ/ヘテロダイマーのリガンド、シナプス後タンパク質、デュアルメラトニンアゴニスト/5-HT2C受容体抗体、および混合5-HT2C受容体との相互作用のモジュレーターを受け入れます。HT2C/ALPHA2-アドレナリン拮抗薬。興味深いことに、5-HT2C受容体の局所離散集団の刺激は、抗うつ活性の特定の行動モデルに効果的であり、海馬の神経新生を促進するという証拠があります。この記事では、5-HT2Cアンタゴニストとアゴニストのこれらの表面上の逆説的な作用をどのように調整できるかを説明し、抑うつ状態と不安状態の改善された管理における5-HT2C受容体の搾取のための確立された革新的な戦略の両方を議論します。

Serotonin (5-HT)2C receptors play an important role in the modulation of monoaminergic transmission, mood, motor behaviour, appetite and endocrine secretion, and alterations in their functional status have been detected in anxiodepressive states. Further, 5-HT2C sites are involved in the actions of several classes of antidepressant. At the onset of treatment, indirect activation of 5-HT2C receptors participates in the anxiogenic effects of selective 5-HT reuptake inhibitors (SSRIs) as well as their inhibition of sleep, sexual behaviour and appetite. Conversely, progressive down-regulation of 5-HT2C receptors parallels the gradual onset of clinical efficacy of SSRIs. Other antidepressants, such as nefazodone or mirtazapine, act as direct antagonists of 5-HT2C receptors. These observations underpin interest in 5-HT2C receptor blockade as a strategy for treating depressive and anxious states. This notion is supported by findings that 5-HT2C receptor antagonists stimulate dopaminergic and adrenergic pathways, exert antidepressant and anxiolytic actions in behavioural paradigms, and favour sleep and sexual function. In addition to selective antagonists, novel strategies for exploitation of 5-HT2C receptors embrace inverse agonists, allosteric modulators, ligands of homo/heterodimers, modulators of interactions with 'postsynaptic proteins', dual melatonin agonists/5-HT2C receptor antagonists and mixed 5-HT2C/alpha2-adrenergic antagonists. Intriguingly, there is evidence that stimulation of regionally discrete populations of 5-HT2C receptors is effective in certain behavioural models of antidepressant activity, and promotes neurogenesis in the hippocampus. This article explains how these ostensibly paradoxical actions of 5-HT2C antagonists and agonists can be reconciled and discusses both established and innovative strategies for the exploitation of 5-HT2C receptors in the improved management of depressed and anxious states.