血管内皮成長因子メサンギアル細胞の移動と生存には、足細胞内皮コンパートメントのシグナル伝達が必要です

糸球体ろ過障壁は、血液を尿路空間から分離し、2つの主要な細胞タイプで構成されています：足細胞と皮膚内皮細胞。メサンギアル細胞は毛細血管ループの間に座り、構造的なサポートを提供します。メサンギウム細胞の増殖と喪失はどちらも、それぞれ糖尿病性腎症やメサンギオリシスを含む多くの腎疾患の中心的所見です。細胞特異的遺伝子ターゲティングを使用して、糸球体内皮細胞の移動、分化、および生存には、足細胞による血管内皮成長因子A（VEGF-A）産生が必要であることが以前に示されました。糸球体内の遺伝子用量とVEGF-Aノックダウンの効果のさらなる調査のために、1つの低形態のVEGF-A対立遺伝子と1つの足細胞特異的ヌルVEGF-A対立遺伝子（VegfHypo/LOXP、neph-cre +/-）を運ぶマウスが生成されました。;これらのマウスでは、VEGF-Aの「対立遺伝子投与」は、糸球体特異的ヘテロ接合状態とヌル状態の中間です。vegfhypo/loxp、neph-cre +/-マウスは腎不全から3週齢で死亡します。内皮細胞の欠陥が観察されますが、メサンギウム細胞の顕著な損失が出生後に発生します。さらに、分化したメサンギウム細胞は、四胞特異的ヌルVEGF-Aマウスの糸球体には見られません（vegfloxp/loxp、cre +/-）。一緒に、これらの結果は、メサンギウム細胞の生存と分化のための第四進細胞におけるVEGF-A産生の重要な役割を示しています。

The glomerular filtration barrier separates the blood from the urinary space and consists of two major cell types: podocytes and fenestrated endothelial cells. Mesangial cells sit between the capillary loops and provide structural support. Proliferation and loss of mesangial cells both are central findings in a number of renal diseases, including diabetic nephropathy and mesangiolysis, respectively. Using cell-specific gene targeting, it was shown previously that vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) production by podocytes is required for glomerular endothelial cell migration, differentiation, and survival. For further investigation of the effect of gene dose and VEGF-A knockdown within the glomerulus, mice that carry one hypomorphic VEGF-A allele and one podocyte-specific null VEGF-A allele (VEGFhypo/loxP,Neph-Cre+/-) were generated; in these mice, the "allelic dose" of VEGF-A is intermediate between glomerular-specific heterozygous and null states. VEGFhypo/loxP,Neph-Cre+/- mice die at 3 wk of age from renal failure. Although endothelial cell defects are observed, striking loss of mesangial cells occurs postnatally. In addition, differentiated mesangial cells cannot be found in glomeruli of podocyte-specific null VEGF-A mice (VEGFloxP/loxP,Cre+/-). Together, these results demonstrate a key role for VEGF-A production in the podocyte for mesangial cell survival and differentiation.