GABA A受容体Alpha5サブユニット欠損マウスの強壮剤阻害の選択的減少後の海馬ネットワーク多動

機能的には、ガンマアミノ酪酸受容体（GABAR）を介した阻害は、位相（シナプス）および強壮剤（アサプティック）に分類できます。根底にある強壮剤阻害の基礎となるGABARは、相性阻害の原因となるものとは異なるサブユニットから集合します。強壮剤阻害の選択的障害に続いて、海馬錐体細胞（PC）ネットワークの興奮性を評価したかった。これは薬理学的手段で達成することが困難です。GABAR Alpha5サブユニットは主にCA1およびCA3 PCの強壮剤阻害を媒介するため、強壮剤阻害の変化を定量化し、成体GABRA5-/ - マウスのスライスのネットワーク興奮性を調べました。GABRA5 - / - CA1およびCA3 PCSでは、強壮剤抑制電流はそれぞれ60および53％であり、野生型（WT）で記録されたものであり、相性阻害の変化はありませんでした。スライスで記録された強壮剤阻害の量は、スライス貯蔵方法（界面または水没したチャンバー）の方法によって大きく影響を受けました。GABRA5 - / - CA3ピラミッド層のフィールド記録は、GABRA5-/ - PCの強壮剤阻害をWTレベルまでのPHTレベルに変更することなく回復した濃度でGABARアゴニストのマスコモールによって減少したネットワーク興奮性の増加を示しました。一連の薬理学的実験を通じて、Deltaサブユニットを含むGABARをGABRA5-/ - PCの残留強壮剤阻害のメディエーターとして特定しました。私たちの研究は、海馬ネットワークの興奮性の制御における強壮剤阻害の重要な役割と一致しており、ネットワークの過剰に関与する疾患の有望な治療アプローチとしての強壮剤阻害の選択的エンハンサーを強調しています。

Functionally, gamma-aminobutyric acid receptor (GABAR)-mediated inhibition can be classified as phasic (synaptic) and tonic (extrasynaptic). The GABARs underlying tonic inhibition assemble from subunits different from those responsible for phasic inhibition. We wanted to assess the excitability of hippocampal pyramidal cell (PC) networks following a selective impairment of tonic inhibition. This is difficult to accomplish by pharmacological means. Because the GABAR alpha5 subunits mostly mediate the tonic inhibition in CA1 and CA3 PCs, we quantified changes in tonic inhibition and examined network excitability in slices of adult gabra5-/- mice. In gabra5-/- CA1 and CA3 PCs tonic inhibitory currents were 60 and 53%, respectively, of those recorded in wild type (WT), with no alterations in phasic inhibition. The amount of tonic inhibition recorded in slices was significantly affected by the method of slice storage (interface or submerged chamber). Field recordings in gabra5-/- CA3 pyramidal layer showed an increased network excitability that was decreased by the GABAR agonist muscimol at a concentration that restored the tonic inhibition of gabra5-/- PCs to the WT level without altering phasic inhibition. Through a battery of pharmacological experiments, we have identified delta subunit-containing GABARs as the mediators of the residual tonic inhibition in gabra5-/- PCs. Our study is consistent with an important role of tonic inhibition in the control of hippocampal network excitability and highlights selective enhancers of tonic inhibition as promising therapeutic approaches for diseases involving network hyperexcitability.