ERストレスと神経変性疾患におけるASK1-MAPキナーゼシグナル伝達

小胞体（ER）内腔に展開および/または誤って折り畳まれたタンパク質の蓄積がERストレスを誘発します。ERストレスは、一般的なタンパク質合成の減衰と、ER関連の分解（ERAD）に関与するER居住シャペロンおよび分子をコードする遺伝子の転写活性化を含む、展開されたタンパク質応答（UPR）を引き起こします。UPRは、ERのタンパク質折りたたみ能力の回復により、ERストレスを協調的に減少させます。しかし、重度および/または長期のERストレスは、最終的に細胞をアポトーシスに導きます。ERストレス誘発性のアポトーシスが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン（ポリク）疾患、筋萎縮性側方硬化症（ALS）などの神経変性疾患の病因に重要な役割を果たすことを示唆しています。JNKおよびP38 MAPキナーゼ（MAPK）カスケードを構成するMAPKKKファミリーのメンバーであるアポトーシスシグナル調節キナーゼ1（ASK1）は、生理学的および細胞毒性ストレスによって活性化され、アポトーシスを含むさまざまなストレス反応を誘発します。最近の研究では、ASK1-MAPKカスケードが、神経変性疾患のいくつかのモデルシステムにおけるERストレス誘発アポトーシスと神経細胞死に関与していることが示されています。このレビューは、神経変性疾患の文脈におけるERストレス依存性および非依存性神経細胞死に特に焦点を当てたAsk1の調節メカニズムの現在の理解を強調しています。

Accumulation of unfolded and/or misfolded proteins in the endoplasmic reticulum (ER) lumen induces ER stress. ER stress triggers the unfolded protein response (UPR), which includes the attenuation of general protein synthesis and the transcriptional activation of the genes encoding ER-resident chaperones and molecules involved in the ER-associated degradation (ERAD). The UPR coordinately reduces ER stress by restoration of the protein-folding capacity of the ER. However, severe and/or prolonged ER stress eventually leads cells to apoptosis. Several lines of evidence suggest that ER stress-induced apoptosis plays critical roles in the pathogenesis of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, polyglutamine (polyQ) diseases and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1), a member of the MAPKKK family that constitutes the JNK and p38 MAP kinase (MAPK) cascades, is activated by physiological and cytotoxic stresses and induces various stress responses including apoptosis. Recent studies have shown that the ASK1-MAPK cascades are involved in ER stress-induced apoptosis and in the neuronal cell death in some model systems of neurodegenerative diseases. This review highlights the current understanding of regulatory mechanisms of ASK1 with a special focus on the ER stress-dependent and -independent neuronal cell death in the context of neurodegenerative diseases.