SHP-1は、マウスマクロファージでのLPSを介したTNFおよびINOS産生を阻害します

いくつかの証拠は、CD45やSHP-1を含むタンパク質チロシンホスファターゼがマクロファージの活性化を調節することを示唆しています。SHP-1（motheatenマウス）を欠いているマウスのマクロファージは、多くの刺激に対して過敏であり、SHP-1がマクロファージの活性化を負に調節する可能性があることを示唆しています。ここでは、RAW 264.7マクロファージ（RAW-TT10細胞）のサブクローンにおける野生型SHP-1の抑制性/誘導性過剰発現が、リポ糖（LPS）および再輸送剤の刺激に応じてTNF分泌とINOSタンパク質の両方の蓄積を阻害したことを報告します。マウスインターフェロンガンマとVAV1のLPSを介したチロシンリン酸化の減少をもたらしました。対照的に、内因性SHP-1機能に干渉することが以前に示された切り捨てられたSHP-1構築物の発現は、LPSを介したTNFおよびINOS産生を緩和し、VAV1チロシンリン酸化を阻害しませんでした。まとめると、これらのデータは、SHP-1がLPSによるマクロファージの活性化を阻害し、この効果がVav1の脱リン酸化によって部分的に媒介される可能性があることを示唆する最初の直接的な証拠を提供します。

Several lines of evidence have suggested that protein tyrosine phosphatases, including CD45 and SHP-1, regulate macrophage activation. Macrophages from mice lacking SHP-1 (motheaten mice) are hyper-responsive to many stimuli, suggesting that SHP-1 may negatively regulate macrophage activation. Herein we report that the repressible/inducible over-expression of wild-type SHP-1 in a subclone of RAW 264.7 macrophages (RAW-TT10 cells) inhibited both TNF secretion and iNOS protein accumulation in response to stimulation with lipopolysaccharide (LPS) and recombinant murine interferon-gamma and led to diminished LPS-mediated tyrosine phosphorylation of vav1. In contrast, expression of a truncated SHP-1 construct previously shown to interfere with endogenous SHP-1 function modestly augmented LPS-mediated TNF and iNOS production and did not inhibit vav1 tyrosine phosphorylation. Taken together, these data provide the first direct evidence that SHP-1 inhibits macrophage activation by LPS and suggest that this effect may be mediated in part by dephosphorylation of vav1.