脂肪細胞分化における1-アシルグリセロール-3-リン酸-3-リン酸-o-アシルトランスフェラーゼ2の調節役割

1-アシルグリセロール-3-リン酸-O-アシルトランスフェラーゼ2（AgPAT2）遺伝子の変異は、先天性全身性脂肪変動（CGL）の影響を受けた個人で同定されています。AgPAT2は、トリアシルグリセロール（TAG）とリン脂質合成の両方の前駆体であるホスファチジン酸とホスファチジン酸へのアシル化を触媒します。最近の研究は、AgPAT2酵素活性の低下がCGL臨床表現型の根底にある可能性があることを示唆しています。AGPAT2活性がどのように脂肪異系を引き起こすかについての洞察を得るために、タグの合成と貯蔵、および脂肪細胞分化におけるAgPAT2発現のノックダウンの効果を調べました。AgPAT2 mRNA発現は、脂肪細胞分化中に30倍に誘導され、成熟脂肪細胞のタグ質量蓄積にAGPAT2酵素活性が必要であることを示しています。AgPAT2発現の小さな干渉RNAを介したノックダウンが、脂肪生成プログラムの重要な転写活性化因子、および複数の脂肪細胞関連遺伝子の発現を遅延させるC/EBPBETAおよびPPARGAMMAの適切な早期誘導を防ぐことを実証します。ホスファチジン酸（PA）を含むいくつかのリン脂質種のレベルは、AGPAT2ノックダウンを伴うTAG枯渇脂肪細胞で上昇していることを示唆しています。AgPAT2活性障害は、タグ合成のPAの利用可能性に影響するが、PA合成全体ではなくPAの利用に影響を与えることを示唆しています。リン脂質合成用。これらの発見は、脂肪細胞分化におけるAGPAT2を介した代謝経路の重要性を強調しています。

Mutations in the 1-acylglycerol-3-phosphate-O-acyltransferase 2 (AGPAT2) gene have been identified in individuals affected with congenital generalized lipodystrophy (CGL). AGPAT2 catalyzes acylation of lysophosphatidic acid to phosphatidic acid, a precursor for both triacylglycerol (TAG) and phospholipid synthesis. Recent studies suggest that reduced AGPAT2 enzymatic activity may underlie the CGL clinical phenotype. To gain insight into how altered AGPAT2 activity causes lipodystrophy, we examined the effect of knockdown of AGPAT2 expression in preadipocytes on TAG synthesis and storage, and on adipocyte differentiation. We show that AGPAT2 mRNA expression is induced 30-fold during adipocyte differentiation and that AGPAT2 enzymatic activity is required for TAG mass accumulation in mature adipocytes. We demonstrate that small interference RNA-mediated knockdown of AGPAT2 expression prevents appropriate early induction of C/EBPbeta and PPARgamma, key transcriptional activators of the adipogenic program, and delays expression of multiple adipocyte-related genes. The unexpected finding, that levels of several phospholipid species, including phosphatidic acid (PA), are elevated in TAG-depleted adipocytes with AGPAT2 knockdown, suggests that impaired AGPAT2 activity affects availability of PA for TAG synthesis but not overall PA synthesis nor utilization of PA for phospholipid synthesis. These findings underscore the importance of an AGPAT2-mediated metabolic pathway in adipocyte differentiation.