悪性末梢神経鞘腫瘍腫瘍細胞株と組織とのヒト・シュワン細胞の大規模分子比較

悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）は、末梢神経内で発生し、頻繁に転移する非常に侵襲的な軟部組織肉腫です。末梢神経の悪性形質転換に寄与する分子イベントを特定するために、MPNSTと7つの正常なヒトシュワン細胞サンプルに由来する8つの細胞株を比較しました。MPNST系統はin vitro成長率で不均一であり、PRB、P53、P14（ARF）、およびP16（INK4A）タンパク質の発現に多様な変化を示すことがわかりました。すべてのMPNST細胞株は表皮成長因子受容体を発現し、S100BETAタンパク質を欠いています。Affymetrixオリゴヌクレオチドマイクロアレイを使用したグローバルな遺伝子発現プロファイリングにより、45のプライマリMPNSTから生成されたAffymetrixマイクロアレイデータで検証された正常なSchwann細胞とMPNST細胞株を区別する159遺伝子分子シグネチャが特定されました。シュワン細胞分化マーカー（SOX10、CNP、PMP22、およびNGFR）の発現はMPNSTでダウンレギュレートされましたが、神経紋幹細胞マーカー、SOX9およびTWIST1はMPNSTで過剰発現しました。以前の研究では、アポトーシス阻害、化学療法に対する耐性、および転移にTwist1が関与しています。小さな干渉RNAを使用したMPNST細胞でのtist1発現の低下は、アポトーシスや化学療法抵抗性に影響を与えませんでしたが、細胞走化性を阻害しました。我々の結果は、MPNSTの治療のための潜在的なバイオマーカーおよび/または治療標的である遺伝子および分子経路の識別における遺伝子発現プロファイリングの使用を強調し、MPNST細胞株の主要な分析ツールとしての使用をサポートします。

Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST) are highly invasive soft tissue sarcomas that arise within the peripheral nerve and frequently metastasize. To identify molecular events contributing to malignant transformation in peripheral nerve, we compared eight cell lines derived from MPNSTs and seven normal human Schwann cell samples. We found that MPNST lines are heterogeneous in their in vitro growth rates and exhibit diverse alterations in expression of pRb, p53, p14(Arf), and p16(INK4a) proteins. All MPNST cell lines express the epidermal growth factor receptor and lack S100beta protein. Global gene expression profiling using Affymetrix oligonucleotide microarrays identified a 159-gene molecular signature distinguishing MPNST cell lines from normal Schwann cells, which was validated in Affymetrix microarray data generated from 45 primary MPNSTs. Expression of Schwann cell differentiation markers (SOX10, CNP, PMP22, and NGFR) was down-regulated in MPNSTs whereas neural crest stem cell markers, SOX9 and TWIST1, were overexpressed in MPNSTs. Previous studies have implicated TWIST1 in apoptosis inhibition, resistance to chemotherapy, and metastasis. Reducing TWIST1 expression in MPNST cells using small interfering RNA did not affect apoptosis or chemoresistance but inhibited cell chemotaxis. Our results highlight the use of gene expression profiling in identifying genes and molecular pathways that are potential biomarkers and/or therapeutic targets for treatment of MPNST and support the use of the MPNST cell lines as a primary analytic tool.