運動型におけるアデノシンA2Aおよびドーパミン受容体の関与とコカインの感作効果

最近のデータは、コカイン運動反応がドーパミン（DA）神経伝達およびA2A受容体（A2AR）を含むアデノシン神経調節の影響を受ける可能性があることを示しています。雄のウィスターラットにMSX-3（1-25 mg/kg、A2ARの拮抗薬）、CGS 21680（0.05-0.2 mg/kg、A2ARのアゴニスト）、SCH 23390（0.125-0.25 mg/kg;DA D1/5Rの拮抗薬）、ラクロプライド（0.1-0.8 mg/kg、Da D2/3Rの拮抗薬）、ナファドトライド（0.2-0.4 mg/kg、DA D3Rの拮抗薬）または7-OH-PIPAT（0.01-1 mg/kg; Da D3Rのアゴニスト）アデノシンA2ARおよびDA受容体とその拮抗的相互作用がコカインの運動と感作効果を制御する可能性があるという仮説を検証する。よく存在する動物では、MSX-3（5 mg/kg）が増加し、ラクロプライド（0.4-0.8 mg/kg）は基底運動の活性化を減少させました。他の薬物は非アクティブでした。急性コカイン（10 mg/kg）によって誘導される運動過剰活性化は、MSX-3（5-25 mg/kg）またはナファドトライ（0.4 mg/kg）によって増強され、CGS 21680（0.2 mg/kg）、SCH 23390（0.255（0.255）mg/kg）、ラクロプライド（0.2-0.8 mg/kg）または7-OH-PIPAT（0.1 mg/kg）は、コカインのこの効果を減少させました。感作の発生中（5日間コカイン、10 mg/kg、注入）との組み合わせ中に、MSX-3（5-25 mg/kg）が増加しましたが、CGS 21680（0.2 mg/kg）およびラクロプライド（0.8 mg/kg）10日目のコカインチャレンジ用量（10 mg/kg）に対する運動反応を減らしました。コカインチャレンジ用量（10日目）（10日目）、CGS 21680（0.2 mg/kg）、ラクロプライド（0.2-0.8）を急性に注入するとmg/kg）または7-Oh-Pipat（1 mg/kg）は減少し、MSX-3（5 mg/kg）またはNafadotride（0.4 mg/kg）がコカイン感作の発現を強化しました。現在の結果は、アデノシンA2ARSおよびDA D3Rがコカインに対する急性運動反応とコカイン感作の発現に抑制作用を及ぼすことを示していますが、DA D2Rはそのような効果に反対の役割を果たしました。アデノシンA2ARの薬理学的刺激は、コカイン感作の発生と発現の両方に対して保護されており、コカイン依存の治療におけるA2ARアゴニストの治療可能性を提供する可能性があります。結果は、少なくとも部分的にA2a/D2ヘテロマー受容体複合体の存在に基づいて、D2Rを介したコカイン作用におけるA2ARの拮抗的な役割を示唆しています。

Recent data indicate that cocaine locomotor responses may be influenced by dopamine (DA) neurotransmission and adenosine neuromodulation involving the A2A receptor (A2AR). Male Wistar rats were injected with MSX-3 (1-25 mg/kg; an antagonist of A2AR), CGS 21680 (0.05-0.2 mg/kg; an agonist of A2AR), SCH 23390 (0.125-0.25 mg/kg; an antagonist of DA D1/5R), raclopride (0.1-0.8 mg/kg; an antagonist of DA D2/3R), nafadotride (0.2-0.4 mg/kg; an antagonist of DA D3R) or 7-OH-PIPAT (0.01-1 mg/kg; an agonist of DA D3R) to verify the hypothesis that adenosine A2AR and DA receptors and their antagonistic interactions may control locomotor and sensitizing effects of cocaine. In well-habituated animals, MSX-3 (5 mg/kg) increased, while raclopride (0.4-0.8 mg/kg) decreased basal locomotor activation; the other drugs were inactive. The locomotor hyperactivation induced by acute cocaine (10 mg/kg) was enhanced by MSX-3 (5-25 mg/kg) or nafadotride (0.4 mg/kg), while CGS 21680 (0.2 mg/kg), SCH 23390 (0.25 mg/kg), raclopride (0.2-0.8 mg/kg) or 7-OH-PIPAT (0.1 mg/kg) decreased this effect of cocaine. Given during the development of sensitization (in combination with 5-daily cocaine, 10 mg/kg, injections), MSX-3 (5-25 mg/kg) increased, but CGS 21680 (0.2 mg/kg) and raclopride (0.8 mg/kg) reduced the locomotor response to a cocaine challenge dose (10 mg/kg) on day 10. When injected acutely with a cocaine challenge dose (on day 10), CGS 21680 (0.2 mg/kg), raclopride (0.2-0.8 mg/kg) or 7-OH-PIPAT (1 mg/kg) reduced, while MSX-3 (5 mg/kg) or nafadotride (0.4 mg/kg) enhanced the expression of cocaine sensitization. The present results show that adenosine A2ARs and DA D3Rs exert inhibitory actions on acute locomotor responses to cocaine and on the expression of cocaine sensitization, while DA D2Rs had an opposing role in such effects. Pharmacological stimulation of adenosine A2ARs protected against both the development and expression of cocaine sensitization, which may offer a therapeutic potential of A2AR agonists in the treatment of cocaine dependence. The results suggest an antagonistic role of A2ARs in D2R-mediated cocaine actions based at least in part on the existence of A2A/D2 heteromeric receptor complexes.