ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼのHIF-1を介した発現：低酸素への細胞適応に必要な代謝スイッチ

HIF-1による解糖遺伝子の活性化は、グルコースからピルビン酸への変換の増加とその後の乳酸に変換されることにより、低酸素への代謝適応に重要であると考えられています。HIF-1は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ1（PDK1）をコードする遺伝子を直接伝達することにより、トリカーボン酸サイクル（TCA）を介して代謝を積極的に抑制することがわかりました。PDK1は、ピルビン酸をアセチルCoAに変換するTCAサイクル酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）を不活性化します。低酸素HIF-1アルファヌル細胞における強制PDK1発現は、ATPレベルを増加させ、低酸素ROS生成を減衰させ、これらの細胞を低酸素誘発アポトーシスから救助します。これらの研究は、アートコンドリアからグリコリシスまでグルコース代謝産物を排出するために、ATP産生を維持し、毒性ROS産生を防ぐために、低酸素誘発性代謝スイッチを明らかにしています。

Activation of glycolytic genes by HIF-1 is considered critical for metabolic adaptation to hypoxia through increased conversion of glucose to pyruvate and subsequently to lactate. We found that HIF-1 also actively suppresses metabolism through the tricarboxylic acid cycle (TCA) by directly trans-activating the gene encoding pyruvate dehydrogenase kinase 1 (PDK1). PDK1 inactivates the TCA cycle enzyme, pyruvate dehydrogenase (PDH), which converts pyruvate to acetyl-CoA. Forced PDK1 expression in hypoxic HIF-1alpha null cells increases ATP levels, attenuates hypoxic ROS generation, and rescues these cells from hypoxia-induced apoptosis. These studies reveal a hypoxia-induced metabolic switch that shunts glucose metabolites from the mitochondria to glycolysis to maintain ATP production and to prevent toxic ROS production.