ニコチン性アセチルコリン受容体の非競争的拮抗薬の分子メカニズムと結合部位の位置

ニコチン性アセチルコリン受容体は、Cys-Loop受容体スーパーファミリーに属する五量体タンパク質です。機能する重要なメカニズムは、細胞外ドメインで発生する神経伝達物質結合を、膜に及ぼす陽イオンチャネルの開口部に結合することです。これらの受容体の機能は、非競争的拮抗薬と呼ばれる構造的に異なる化合物によって調節することができます。非競争的拮抗薬は、少なくとも2つの異なるメカニズムによって作用する場合があります：立体および/またはアロステリックメカニズム。立体メカニズムを表す最も単純なアイデアは、アンタゴニスト分子がイオンチャネルを物理的にブロックするということです。一方、明確なアロステリックメカニズムが存在します。たとえば、非競争的拮抗薬は受容体に結合し、非伝導立体配座状態（例えば、安静時または脱感作状）を安定化し、受容体脱感作速度を増加させることができます。バルビツール酸塩、解離性麻酔薬、抗うつ薬、およびニューロステロイドは、アロステリックメカニズムおよび/またはオープンおよびクローズドチャネル遮断により、ニコチン受容体を阻害することが示されています。受容体変調は、ほとんどの非競争的拮抗薬にとって非常に複雑であることが証明されています。非競争的拮抗薬は、同じ受容体サブタイプの複数のメカニズムと異なる部位で作用する場合があります。特定の分子の結合部位の位置は、受容体の立体構造状態に依存します。非競争力のある拮抗薬の作用と結合親和性のメカニズムは、ニコチン性受容体サブタイプ間で異なります。ニコチン性アセチルコリン受容体の構造、その非競合的拮抗薬結合部位の位置、および阻害のメカニズムの知識は、神経疾患の治療のための新しいより効果的な薬物の設計を支援します。

Nicotinic acetylcholine receptors are pentameric proteins that belong to the Cys-loop receptor superfamily. Their essential mechanism of functioning is to couple neurotransmitter binding, which occurs at the extracellular domain, to the opening of the membrane-spanning cation channel. The function of these receptors can be modulated by structurally different compounds called noncompetitive antagonists. Noncompetitive antagonists may act at least by two different mechanisms: a steric and/or an allosteric mechanism. The simplest idea representing a steric mechanism is that the antagonist molecule physically blocks the ion channel. On the other hand, there exist distinct allosteric mechanisms. For example, noncompetitive antagonists may bind to the receptor and stabilize a nonconducting conformational state (e.g., resting or desensitized state), and/or increase the receptor desensitization rate. Barbiturates, dissociative anesthetics, antidepressants, and neurosteroids have been shown to inhibit nicotinic receptors by allosteric mechanisms and/or by open- and closed-channel blockade. Receptor modulation has proved to be highly complex for most noncompetitive antagonists. Noncompetitive antagonists may act by more than one mechanism and at distinct sites in the same receptor subtype. The binding site location for one particular molecule depends on the conformational state of the receptor. The mechanisms of action and binding affinities of noncompetitive antagonists differ among nicotinic receptor subtypes. Knowledge of the structure of the nicotinic acetylcholine receptor, the location of its noncompetitive antagonist binding sites, and the mechanisms of inhibition will aid the design of new and more efficacious drugs for treatment of neurological diseases.