ヒト複製タンパク質A（RPA）の機能：DNA複製からDNA損傷およびストレス反応へ

ヘテロトリマータンパク質複合体であるヒト複製タンパク質A（RPA）は、元々、真核生物単一鎖DNA結合（SSB）タンパク質として定義されていました。それ以来、RPAは、DNA複製、DNA修復、組換え、細胞周期、およびDNA損傷チェックポイントなど、ほぼすべてのDNA代謝経路で不可欠なプレーヤーであることがわかっています。これらの細胞反応の欠陥は、ゲノムの不安定性につながる可能性があり、したがって、癌に進化する可能性が高い疾患につながる可能性があります。さまざまな細胞活動におけるRPAのこの広範な関与は、遺伝毒性in辱に対する細胞応答におけるRPAの潜在的な調節的役割を意味します。サポートでは、RPAは、DNA損傷または複製ストレスで過剰リン酸化され、毛細血圧症（ATT）、ATR（ATTRおよびRAD3関連）、DNA依存性プロテインキナーゼ（DNA-PK）を含むチェックポイントキナーゼによって過剰リン酸化されます。高リン酸化は、RPAの機能、したがって、それが関与する個々の経路の活動を変化させる可能性があります。実際、高リン酸化がRPA-DNAとRPAタンパク質の相互作用を変化させるという証拠が増えています。さらに、RPA関数のストレス誘発性変調の分子基盤を理解する最近の進歩は、RPAが過剰リン酸化時に微妙な構造変化を受け、構造ベースの調節メカニズムを明らかにすることを示しています。さらに、幅広い細胞プロセスにおけるRPAの重要な役割を考えると、特にDNAの複製と修復における特定の機能を阻害するRPAを標的とすることは、より良い癌治療に向けた医薬品開発のための貴重な戦略に役立つ可能性があります。

Human replication protein A (RPA), a heterotrimeric protein complex, was originally defined as a eukaryotic single-stranded DNA binding (SSB) protein essential for the in vitro replication of simian virus 40 (SV40) DNA. Since then RPA has been found to be an indispensable player in almost all DNA metabolic pathways such as, but not limited to, DNA replication, DNA repair, recombination, cell cycle, and DNA damage checkpoints. Defects in these cellular reactions may lead to genome instability and, thus, the diseases with a high potential to evolve into cancer. This extensive involvement of RPA in various cellular activities implies a potential modulatory role for RPA in cellular responses to genotoxic insults. In support, RPA is hyperphosphorylated upon DNA damage or replication stress by checkpoint kinases including ataxia telangiectasia mutated (ATM), ATR (ATM and Rad3-related), and DNA-dependent protein kinase (DNA-PK). The hyperphosphorylation may change the functions of RPA and, thus, the activities of individual pathways in which it is involved. Indeed, there is growing evidence that hyperphosphorylation alters RPA-DNA and RPA-protein interactions. In addition, recent advances in understanding the molecular basis of the stress-induced modulation of RPA functions demonstrate that RPA undergoes a subtle structural change upon hyperphosphorylation, revealing a structure-based modulatory mechanism. Furthermore, given the crucial roles of RPA in a broad range of cellular processes, targeting RPA to inhibit its specific functions, particularly in DNA replication and repair, may serve a valuable strategy for drug development towards better cancer treatment.