心臓細胞骨格に埋め込まれた機械的応力 - ひずみセンサー：Zディスク、チティン、および関連する構造

心筋には、適応リモデリングを調節するための複雑な固有のメカニズムが装備されています。タンパク質間相互作用、イメージング技術の改善、および汎用性の高いトランスジェニックマウスの方法論のスクリーニングのための新しい戦略によって駆動される最近の広範な実験所見は、Zディスクとチチンフィラメントが、シグナル受容と導入のための予想外に複雑な感覚および調節メカニズムを持っていることを明らかにしています。これらのメカニズムは、筋肉濃縮されたLIMドメインタンパク質、PDZ-LIMドメインタンパク質、マイヒュージン遺伝子ファミリーメンバー、チティン関連のアンキリン反復ファミリータンパク質、潜在的な分子センサーコンポーネントとして同定された筋肉特異的な薬指タンパク質などの分子を採用しています。さらに、マイトジェン活性化キナーゼ、プロテインキナーゼC、カルシウムシグナル伝達を含む古典的な膜貫通シグナル伝達プロセスには、Zディスク/チティンネットワークとの新しい相互作用も含まれます。このシグナル伝達複合体のコンパートメント化により、固有のストレスを直接感知することにより、受容体依存性転写調節の変化が可能になります。新たに特定された機械的応力センサーは、Z-Disk領域およびチチンのIバンドおよびMバンド領域に限定されませんが、コスタメア、挿入されたディスク、カベオラのようなマイクロドメインなどの筋肉特異的膜システムにも埋め込まれています。このレビューでは、この急速に発展している領域の現在の知識をまとめて、心臓が機械的要求に合わせて生理学的リモデリングプロセスを調整する方法と、心臓病理においてこのプロセスがどのように失敗するかに焦点を当てています。

Cardiac muscle is equipped with intricate intrinsic mechanisms to regulate adaptive remodeling. Recent and extensive experimental findings powered by novel strategies for screening protein-protein interactions, improved imaging technologies, and versatile transgenic mouse methodologies reveal that Z disks and titin filaments possess unexpectedly complicated sensory and modulatory mechanisms for signal reception and transduction. These mechanisms employ molecules such as muscle-enriched LIM domain proteins, PDZ-LIM domain proteins, myozenin gene family members, titin-associated ankyrin repeat family proteins, and muscle-specific ring finger proteins, which have been identified as potential molecular sensor components. Moreover, classic transmembrane signaling processes, including mitogen-activated kinase, protein kinase C, and calcium signaling, also involve novel interactions with the Z disk/titin network. This compartmentalization of signaling complexes permits alteration of receptor-dependent transcriptional regulation by direct sensing of intrinsic stress. Newly identified mechanical stress sensors are not limited to Z-disk region and to I-band and M-band regions of titin but are also embedded in muscle-specific membrane systems such as the costamere, intercalated disks, and caveolae-like microdomains. This review summarizes current knowledge of this rapidly developing area with focus on how the heart adjusts physiological remodeling process to meet with mechanical demands and how this process fails in cardiac pathologies.