スフィンゴシン1-リン酸およびスフィンゴシルホスホリルコリンの血管効果の根底にあるシグナル伝達

2つの関連するリソスリン脂質、スフィンゴシン1-リン酸（S1P）およびスフィンゴシルホスホリルコリン（SPC）は、Gタンパク質結合受容体の活性化、またはおそらく細胞内作用によって形成されたシグナルを介して多様な細胞応答を媒介します。S1PおよびSPCに対する血管応答は、in vivoおよび分離された血管の両方を測定し、主に血管収縮を示し、血管拡張のいくつかの証拠があります。S1PまたはSPCによる刺激は一般に同様の血管応答につながりますが、これらの応答を生成するために刺激されたシグナル伝達経路はしばしば異なります。それにもかかわらず、細胞内貯蔵からのCa2+の動員と細胞外Ca2+の流入は、両方とも[Ca2+] Iを増加させ、S1PおよびSPCに応答して発生します。細胞内貯蔵からのCa2+の動員と細胞外Ca2+の流入は両方とも、S1PおよびSPCに応答して発生します。同様に、S1PとSPCの両方が、Rhoキナーゼの活性化を介して媒介される血管平滑筋にCa2+感染を誘導します。内皮では、S1PとSPCは、内皮酸化酸化物シンターゼの活性化により、血管拡張薬の一酸化窒素の産生を刺激します。この活性化は、Aktによるリン酸化とCa2+-Calmodulinの結合により、[Ca2+] i。これらのリソスリン脂質は、血管収縮特性と血管拡張因子の両方を備えたプロスタグランジンを生成するシクロオキシゲナーゼ-2を活性化します。血管拡張を誘導するシグナルと血管収縮を誘導する信号のバランスは、血管転帰を決定します。したがって、S1PおよびSPC濃度の摂動、受容体の相対的な発現または下流のシグナル伝達経路は、高血圧などの病態生理学的状態のメカニズムを提供する可能性があります。この背景を考えると、高血圧におけるS1PとSPCの潜在的な役割と老化における血管機能障害を調べた最近の研究について説明します。

Two related lysosphingolipids, sphingosine 1-phosphate (S1P) and sphingosylphosphorylcholine (SPC) mediate diverse cellular responses through signals transduced by either activation of G-protein coupled receptors or possibly by acting intracellularly. Vascular responses to S1P and SPC measured both in vivo and in dissected vessels show predominantly vasoconstriction with some evidence for vasodilation. Although stimulation with S1P or SPC generally leads to similar vascular responses, the signalling pathways stimulated to produce these responses are often distinct. Nevertheless, mobilization of Ca2+ from intracellular stores and influx of extracellular Ca2+, which both increase [Ca2+]i, occur in response to S1P and SPC. Both mobilization of Ca2+ from intracellular stores and influx of extracellular Ca2+ occur in response to S1P and SPC. As well, both S1P and SPC induce Ca2+-sensitization in vascular smooth muscle which is mediated through Rho kinase activation. In the endothelium, S1P and SPC stimulate the production of the vasodilator, nitric oxide through activation of endothelial nitric oxide synthase. This activation occurs through phosphorylation by Akt and through binding of Ca2+-calmodulin upon increased [Ca2+]i. These lysosphingolipids also activate cyclooxygenase-2 which produces prostaglandins with both vasoconstrictor and vasodilator properties. A balance between the signals inducing vasodilation versus the signals inducing vasoconstriction will determine the vascular outcome. Thus, perturbations in S1P and SPC concentrations, relative expression of receptors or downstream signalling pathways may provide a mechanism for pathophysiological conditions such as hypertension. Given this background, recent studies examining a potential role for S1P and SPC in hypertension and vascular dysfunction in aging are discussed.