インプリンティングセンターの仕組み

刻印された遺伝子は、ゲノムにクラスター化される傾向があります。これらのクラスターのほとんどは、通常、生殖細胞系で差別的にメチル化されるインプリンティングセンター（ICS）と呼ばれる離散DNA要素の制御下にあることがわかっています。ICSは、領域内の多くの遺伝子でも、数匹のメガベースが横たわっている遺伝子でも、刻印された発現とエピジェネティックマークを調節することができます。ICSがクラスター内の他の遺伝子と調節領域を制御する分子および細胞のメカニズムのいくつかが明らかになっています。1つは、断熱材タンパク質CTCFと高次クロマチン相互作用によって媒介される、他方のエンハンサーからのICの片側に遺伝子の断熱性を含みます。別のメカニズムには、ICに由来する非コーディングRNAが含まれ、周囲の遺伝子のヒストンの修飾を標的とすることが含まれます。いくつかの刷り込みクラスターには、CTCF依存性絶縁体および/または非コードRNAが含まれていることを考えると、これら2つのメカニズムの1つまたは両方が多くの遺伝子座に刻印を調節する可能性があります。両方のメカニズムには、DNAメチル化やヒストン修飾など、さまざまなエピジェネティックマークが含まれますが、これらの修飾の階層と相互作用はまだ理解されていません。現在の課題は、生殖細胞におけるICの微分メチル化から始まり、多くの場合、系統依存的に多くの遺伝子の刷り込みで終わる発達イベントの連鎖を確立することです。

Imprinted genes tend to be clustered in the genome. Most of these clusters have been found to be under the control of discrete DNA elements called imprinting centres (ICs) which are normally differentially methylated in the germline. ICs can regulate imprinted expression and epigenetic marks at many genes in the region, even those which lie several megabases away. Some of the molecular and cellular mechanisms by which ICs control other genes and regulatory regions in the cluster are becoming clear. One involves the insulation of genes on one side of the IC from enhancers on the other, mediated by the insulator protein CTCF and higher-order chromatin interactions. Another mechanism may involve non-coding RNAs that originate from the IC, targeting histone modifications to the surrounding genes. Given that several imprinting clusters contain CTCF dependent insulators and/or non-coding RNAs, it is likely that one or both of these two mechanisms regulate imprinting at many loci. Both mechanisms involve a variety of epigenetic marks including DNA methylation and histone modifications but the hierarchy of and interactions between these modifications are not yet understood. The challenge now is to establish a chain of developmental events beginning with differential methylation of an IC in the germline and ending with imprinting of many genes, often in a lineage dependent manner.