グリシン輸送体タイプ-1およびその阻害剤

イオノトロピックグルタミン酸受容体NMDAは、同性愛者であるグリシンによってアロステリックに調節され、その存在は受容体活性化の絶対的な要件です。グルタミン酸作動性シナプスにおけるグリシンの輸送は、Na+/Cl（ - ）依存性キャリア分子であるグリシン輸送体-1（GLYT1）によって行われます。GLYT1の主な役割は、シナプス後NMDA受容体のグリシン濃度を飽和レベル以下に維持することです。Glyt1（A-E）のいくつかのアイソフォームが同定されており、グリアと神経細胞膜の両方で発現しています。Glyt1は双方向に動作します。通常のモードで動作するとシナプスグリシン濃度を減少させ、グリア細胞からグリシンをリバースモードで動作するように放出します。Glyt1の非輸送可能な非競争的阻害剤は、低機能性NMDA受容体媒介グルタミン酸作動性神経伝達を特徴とするCNS障害において治療値を持っている可能性があると予想されます。したがって、GLYT1阻害剤は、多くの動物試験で抗精神病薬プロファイルを示しました。グリシン自体を使用した最初の有望なin vitroおよびin vivo実験、およびそのN-メチルアナログであるサルコシンは、より複雑な構造を持つ潜在的なGLYT1阻害剤の合成を開始しましたが、グリシンまたはサルコシン部分は常に組み込まれていました。これらの試みは、高い阻害効力を伴う2つの化合物、ALX-5407とORG-24461の発生につながりました。ただし、現在、薬物候補と見なされているものはありません。これは、おそらく安全性および/または薬物動態の問題によるものです。最近では、アミノメチルカルボキシ基を持たない非常に強力な阻害剤の構造的に新しいシリーズもいくつか発見されました。それらのいくつかは、臨床開発のためのすべての要件を満たすことが期待されるかもしれません。GLYT1阻害剤の新世代は、統合失調症および/または他の神経病理学的状態に苦しむ患者の新規治療を表している可能性があります。

The ionotropic glutamate receptor NMDA is allosterically modulated by glycine, a coagonist, its presence is an absolute requirement for receptor activation. The transport of glycine in glutamatergic synapse is carried out by glycine transporter-1 (GlyT1), a Na+/Cl(-)-dependent carrier molecule. The primary role of GlyT1 is to maintain glycine concentrations below saturation level at postsynaptic NMDA receptors. Several isoforms of GlyT1 (a-e) have been identified, which are expressed both in glial and neuronal cell membranes. GlyT1 operates bidirectionally: it decreases synaptic glycine concentration when operates in normal mode and releases glycine from glial cells as operates in a reverse mode. It is expected that non-transportable, non-competitive inhibitors of GlyT1 may have therapeutic value in CNS disorders characterized by hypofunctional NMDA receptor-mediated glutamatergic neurotransmission. Accordingly, GlyT1 inhibitors exhibited antipsychotic profile in a number of animal tests. The first promising in vitro and in vivo experiments with glycine itself, and its N-methyl analogue, sarcosine, had initiated the syntheses of potential GlyT1 inhibitors with more complex structures, in which, however, the glycine or sarcosine moiety had always been incorporated. Those attempts led to the development of two compounds, ALX-5407 and Org-24461 with high inhibitory potency; however, none of which is now considered as a drug candidate due, most probably, to safety and/or pharmacokinetic issues. More recently, several structurally new series of highly potent inhibitors with no aminomethylcarboxy group have also been discovered. Some of them might be expected to fulfill all requirements for clinical development. The new generation of GlyT1 inhibitors may represent a novel treatment of patients suffering from schizophrenia and/or other neuropathological conditions.