宿主防御メカニズムとしてのファゴリソソーム生合成とオートファジーの結核菌阻害

強力なヒト病原体マイコバクテリウム結核のマーキーの特徴は、そのマクロファージ寄生虫です。この微生物の細胞内生存は、ファゴリソソームの生合成を阻止し、マクロファージでの直接的なシダルメカニズムを避け、効率的な抗原処理と提示をブロックする能力に基づいています。マイコバクテリアは、ファゴソームでのRAB変換を防ぎ、RABエフェクターを妨害し、哺乳類細胞における特定のオルガネラ生合成の調節を妨げる精巧なグリコ脂質およびタンパク質輸送毒素を防ぎます。このプロセスで罹患した主要なRABエフェクターの1つは、特定の輸送イベントのための調節脂質耳型器官膜を採取している酵素製品ホスファチジルイノシトール3-キナーゼHVPS34とその酵素生成物ホスファチジルイノシトール3-リン酸（PI3P）です。PI3Pは、生来の適応免疫のエフェクターとして最近認識されているオートファジーのプロセスにとっても重要です。生理学的、薬理学的、または免疫学的信号によるオートファジーの誘導、主要な抗結核IFN-GAMMAおよびその下流のエフェクターP47 GTPase LRG-47を含む、マイコバクテリアのファゴソーム成熟ブロックを克服し、皮質内M.トーバーキュロス症の生存を阻害します。このレビューは、マイコバクテリアのファゴソーム成熟ブロックとオートファジーの実行段階であるPI3P-Nexusを中心とした調査結果をまとめたものです。

A marquee feature of the powerful human pathogen Mycobacterium tuberculosis is its macrophage parasitism. The intracellular survival of this microorganism rests upon its ability to arrest phagolysosome biogenesis, avoid direct cidal mechanisms in macrophages, and block efficient antigen processing and presentation. Mycobacteria prevent Rab conversion on their phagosomes and elaborate glycolipid and protein trafficking toxins that interfere with Rab effectors and regulation of specific organellar biogenesis in mammalian cells. One of the major Rab effectors affected in this process is the type III phosphatidylinositol 3-kinase hVPS34 and its enzymatic product phosphatidylinositol 3-phosphate (PI3P), a regulatory lipid earmarking organellar membranes for specific trafficking events. PI3P is also critical for the process of autophagy, recently recognized as an effector of innate and adaptive immunity. Induction of autophagy by physiological, pharmacological or immunological signals, including the major antituberculosis Th1 cytokine IFN-gamma and its downstream effector p47 GTPase LRG-47, can overcome mycobacterial phagosome maturation block and inhibit intracellular M. tuberculosis survival. This review summarizes the findings centred around the PI3P-nexus where the mycobacterial phagosome maturation block and execution stages of autophagy intersect.