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一酸化窒素（NO）は、多機能シグナル伝達分子であり、重要な血管保護および潜在的な骨保護因子です。NO NOは、骨吸収性破片の動員、形成、活動に影響を与えることにより、部分的に正常な骨のリモデリングと病理学的骨の喪失を調節します。マウスRAW 264.7およびNF-kappabリガンド（RANKL）分化の受容体活性化因子によって形成された原発性骨髄細胞または破骨細胞を使用して、誘導性のある一酸化酸化物シンターゼ（INOS）発現がインターフェロン（IFN）によって刺激されないことがわかりました。ガンマまたはリポ多糖。ただし、インターロイキン-1または腫瘍壊死因子αによるものではありません。驚くべきことに、INOSの発現とNOリリースもRANKLによってトリガーされました。この応答は、時間的かつ用量依存的であり、NF-Kappabの活性化と新しいタンパク質合成が必要であり、RANKLデコイ受容体オステオプロテジェリンによって特異的にブロックされました。RANKL誘導NO（INOS選択的阻害またはINOS-/ - マウスからの骨髄細胞の使用を介して）を防ぐことは、破骨細胞の形成と骨ピット吸収を増加させ、そのようなNOがランクLを介した破骨細胞形成を抑制しないことを示しています。追加の研究では、CGMP経路の活性化なしでは、破骨細胞形成のRANKL誘発性阻害が発生しないことが示唆されました。IFN-BETAは、破骨細胞形成を制限するRANKL誘発性オートクリン陰性フィードバック阻害剤でもあるため、IFN-BETAがこの新しいRANKL/INOS/NO自己調節経路に関与しているかどうかを調査しました。IFN-BETAは、RANKLによって誘導され、INOS発現と放出が刺激され、IFN-BETAに対する中和抗体がRANKLに応答してINOS/NO上昇を阻害し、それにより破骨細胞形成を促進しました。したがって、RANKL誘導IFN-BETAは、骨砕屑性発生中の重要な負のフィードバック信号としてINOS/NOをトリガーします。この新規の自己調節経路を具体的に標的とすると、さまざまな骨溶解骨疾患と戦うための新しい治療アプローチが提供される場合があります。
一酸化窒素（NO）は、多機能シグナル伝達分子であり、重要な血管保護および潜在的な骨保護因子です。NO NOは、骨吸収性破片の動員、形成、活動に影響を与えることにより、部分的に正常な骨のリモデリングと病理学的骨の喪失を調節します。マウスRAW 264.7およびNF-kappabリガンド（RANKL）分化の受容体活性化因子によって形成された原発性骨髄細胞または破骨細胞を使用して、誘導性のある一酸化酸化物シンターゼ（INOS）発現がインターフェロン（IFN）によって刺激されないことがわかりました。ガンマまたはリポ多糖。ただし、インターロイキン-1または腫瘍壊死因子αによるものではありません。驚くべきことに、INOSの発現とNOリリースもRANKLによってトリガーされました。この応答は、時間的かつ用量依存的であり、NF-Kappabの活性化と新しいタンパク質合成が必要であり、RANKLデコイ受容体オステオプロテジェリンによって特異的にブロックされました。RANKL誘導NO（INOS選択的阻害またはINOS-/ - マウスからの骨髄細胞の使用を介して）を防ぐことは、破骨細胞の形成と骨ピット吸収を増加させ、そのようなNOがランクLを介した破骨細胞形成を抑制しないことを示しています。追加の研究では、CGMP経路の活性化なしでは、破骨細胞形成のRANKL誘発性阻害が発生しないことが示唆されました。IFN-BETAは、破骨細胞形成を制限するRANKL誘発性オートクリン陰性フィードバック阻害剤でもあるため、IFN-BETAがこの新しいRANKL/INOS/NO自己調節経路に関与しているかどうかを調査しました。IFN-BETAは、RANKLによって誘導され、INOS発現と放出が刺激され、IFN-BETAに対する中和抗体がRANKLに応答してINOS/NO上昇を阻害し、それにより破骨細胞形成を促進しました。したがって、RANKL誘導IFN-BETAは、骨砕屑性発生中の重要な負のフィードバック信号としてINOS/NOをトリガーします。この新規の自己調節経路を具体的に標的とすると、さまざまな骨溶解骨疾患と戦うための新しい治療アプローチが提供される場合があります。
Nitric oxide (NO) is a multifunctional signaling molecule and a key vasculoprotective and potential osteoprotective factor. NO regulates normal bone remodeling and pathological bone loss in part through affecting the recruitment, formation, and activity of bone-resorbing osteoclasts. Using murine RAW 264.7 and primary bone marrow cells or osteoclasts formed from them by receptor activator of NF-kappaB ligand (RANKL) differentiation, we found that inducible nitric-oxide synthase (iNOS) expression and NO generation were stimulated by interferon (IFN)-gamma or lipopolysaccharide, but not by interleukin-1 or tumor necrosis factor-alpha. Surprisingly, iNOS expression and NO release were also triggered by RANKL. This response was time- and dose-dependent, required NF-kappaB activation and new protein synthesis, and was specifically blocked by the RANKL decoy receptor osteoprotegerin. Preventing RANKL-induced NO (via iNOS-selective inhibition or use of marrow cells from iNOS-/- mice) increased osteoclast formation and bone pit resorption, indicating that such NO normally restrains RANKL-mediated osteoclastogenesis. Additional studies suggested that RANKL-induced NO inhibition of osteoclast formation does not occur via NO activation of a cGMP pathway. Because IFN-beta is also a RANKL-induced autocrine negative feedback inhibitor that limits osteoclastogenesis, we investigated whether IFN-beta is involved in this novel RANKL/iNOS/NO autoregulatory pathway. IFN-beta was induced by RANKL and stimulated iNOS expression and NO release, and a neutralizing antibody to IFN-beta inhibited iNOS/NO elevation in response to RANKL, thereby enhancing osteoclast formation. Thus, RANKL-induced IFN-beta triggers iNOS/NO as an important negative feedback signal during osteoclastogenesis. Specifically targeting this novel autoregulatory pathway may provide new therapeutic approaches to combat various osteolytic bone diseases.
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