タンパク質ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ-I の強力で選択性の高い 3-アリール-ピペラジノン阻害剤の合成と評価

PGGTase-I 基質のカルボキシル末端 CAAL 配列に基づく一連の化合物を設計および合成しました。ピペラジン-2-オンを半硬質足場として使用し、CAAL 配列を模倣する明確な配置で重要なファーマコフォアを導入しました。45 や 70 などの構造をもつ PGGTase-I の阻害では、高い効力と例外的な選択性が得られました。この一連の GGTI の効力は、遊離のカルボキシル末端を持つ L-ロイシン残基の存在と、3-アリール基の S 配置に依存していました。選択性は、イミダゾール環の 5-メチル置換と 3-アリール基のフッ素置換によって大幅に向上しました。ピペラジノン足場の 6 位の修飾は好ましくないことが判明しました。化合物４４および６９、４５および７０の対応するメチルエステルは、細胞全体においてＰＧＧＴａｓｅ−ＩによるＲａｐ１Ａのプロセシングをそれぞれ０．４μＭおよび０．７μＭのＩＣ（５０）値で選択的にブロックすることが見出された。

A series of compounds based on the carboxyl-terminal CAAL sequence of PGGTase-I substrates was designed and synthesized. Using piperazin-2-one as a semi-rigid scaffold, we have introduced critical pharmacophores in a well-defined arrangement to mimic the CAAL sequence. High potency and exceptional selectivity were obtained for inhibition of PGGTase-I with structures such as 45 and 70. Potency of this series of GGTIs was dependent on the presence of an L-leucine residue with a free carboxyl terminus, as well as an S configuration of the 3-aryl group. The selectivity was significantly enhanced by 5-methyl substitution on the imidazole ring and fluorine substitution on the 3-aryl group. Modification of the 6-position of the piperazinone scaffold was found to be unfavorable. Compounds 44 and 69, the corresponding methyl esters of 45 and 70, were found to selectively block processing of Rap1A by PGGTase-I in whole cells with IC(50) values of 0.4 microM and 0.7 microM respectively.