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ニューロペプチドボンベシンとエンドセリン-1は、前立腺癌（PC）細胞の移動と浸潤を刺激します（J Clin Invest、2000; 106：1399-1407）。この細胞の動きを指示する細胞内シグナル伝達経路は、あまり描写されていません。モノマーGTPase RhoAは、好中球、単球、線維芽細胞を含むいくつかの細胞タイプの移動に必要です。ボンベシン刺激PC細胞の移動は、ヘテロシマリックGタンパク質共役受容体（Gタンパク質）Gアルファ13サブユニットを介して発生することを実証し、RhoAの活性化につながり、Rho関連コイルコイルを形成するプロテインキナーゼ（ROCK）を形成します。siRNAを使用して、3つの既知のGタンパク質アルファサブユニット関連RhoAグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）の発現を抑制し、これらのRHOA GEF、PDZ-rogef、白血病関連Rhogef（larg）、リンク爆弾爆弾をリンクする2つのRhoA GEF、白血病関連Rhogef（larg）も示しています。PC細胞では非冗長な方法でRHOAの受容体。次に、PDZ-rhogefとLARGを活性化する焦点接着キナーゼが、ボンベシン刺激RHOA活性化に必要であることを示します。NEP発現の喪失はPCの進行に寄与するのに対し、中性エンドペプチダーゼ（NEP）は正常な前立腺上皮で発現します。また、NEPがRhoAの神経ペプチド活性化を阻害することも示しています。一緒に、これらの結果は、ボンベシン受容体からPC細胞の岩石への連続的なシグナル伝達経路を確立し、NEPをこれらの細胞の神経ペプチド刺激RhoAの主要な調節因子として巻き込んでいます。この研究では、このシグナル伝達経路のメンバーは、PC細胞の神経ペプチド刺激移動の合理的な薬理学的操作の潜在的な標的として特定されています。
ニューロペプチドボンベシンとエンドセリン-1は、前立腺癌（PC）細胞の移動と浸潤を刺激します（J Clin Invest、2000; 106：1399-1407）。この細胞の動きを指示する細胞内シグナル伝達経路は、あまり描写されていません。モノマーGTPase RhoAは、好中球、単球、線維芽細胞を含むいくつかの細胞タイプの移動に必要です。ボンベシン刺激PC細胞の移動は、ヘテロシマリックGタンパク質共役受容体（Gタンパク質）Gアルファ13サブユニットを介して発生することを実証し、RhoAの活性化につながり、Rho関連コイルコイルを形成するプロテインキナーゼ（ROCK）を形成します。siRNAを使用して、3つの既知のGタンパク質アルファサブユニット関連RhoAグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）の発現を抑制し、これらのRHOA GEF、PDZ-rogef、白血病関連Rhogef（larg）、リンク爆弾爆弾をリンクする2つのRhoA GEF、白血病関連Rhogef（larg）も示しています。PC細胞では非冗長な方法でRHOAの受容体。次に、PDZ-rhogefとLARGを活性化する焦点接着キナーゼが、ボンベシン刺激RHOA活性化に必要であることを示します。NEP発現の喪失はPCの進行に寄与するのに対し、中性エンドペプチダーゼ（NEP）は正常な前立腺上皮で発現します。また、NEPがRhoAの神経ペプチド活性化を阻害することも示しています。一緒に、これらの結果は、ボンベシン受容体からPC細胞の岩石への連続的なシグナル伝達経路を確立し、NEPをこれらの細胞の神経ペプチド刺激RhoAの主要な調節因子として巻き込んでいます。この研究では、このシグナル伝達経路のメンバーは、PC細胞の神経ペプチド刺激移動の合理的な薬理学的操作の潜在的な標的として特定されています。
The neuropeptides bombesin and endothelin-1 stimulate prostate cancer (PC) cell migration and invasion (J Clin Invest, 2000; 106: 1399-1407). The intracellular signaling pathways that direct this cell movement are not well delineated. The monomeric GTPase RhoA is required for migration in several cell types including neutrophils, monocytes and fibroblasts. We demonstrate that bombesin-stimulated PC cell migration occurs via the heterotrimeric G-protein-coupled receptors (G-protein) G alpha 13 subunit leading to activation of RhoA, and Rho-associated coiled-coil forming protein kinase (ROCK). Using siRNA to suppress expression of the three known G-protein alpha-subunit-associated RhoA guanine nucleotide exchange factors (GEFs), we also show that two of these RhoA GEFs, PDZ-RhoGEF and leukemia-associated RhoGEF (LARG), link bombesin receptors to RhoA in a non-redundant manner in PC cells. We next show that focal adhesion kinase, which activates PDZ-RhoGEF and LARG, is required for bombesin-stimulated RhoA activation. Neutral endopeptidase (NEP) is expressed on normal prostate epithelium whereas loss of NEP expression contributes to PC progression. We also demonstrate that NEP inhibits neuropeptide activation of RhoA. Together, these results establish a contiguous signaling pathway from the bombesin receptor to ROCK in PC cells, and they implicate NEP as a major regulator of neuropeptide-stimulated RhoA in these cells. This work also identifies members of this signaling pathway as potential targets for rational pharmacologic manipulation of neuropeptide-stimulated migration of PC cells.
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