P糖タンパク質の基質であるフェキソフェナジンの薬物動態に対するイトラコナゾールとジルチアゼムの効果

目的：Fexofenadineは、P糖タンパク質を含むいくつかの薬物輸送体の基質です。私たちの目的は、in vivoでのP糖タンパク質活性の推定上のプローブであるフェキソフェナジンの薬物動態に対する2つのp糖タンパク質阻害剤、イトラコナゾールとジルチアゼムの可能な効果を評価し、健康なボランティアの2つの阻害効果を比較することでした。 方法：ランダム化された3相のクロスオーバー研究では、8人の健康なボランティアが1日2回100 mgのイトラコナゾール、1日2回ジルチアゼム、または1日2回プラセボカプセル（コントロール）の経口投与量を5日間投与しました。5日目の朝、各被験者に120 mgのフェキソフェナジンが投与され、投与後48時間までの血漿濃度と尿中排泄が測定されました。 結果：イトラコナゾール前処理は、699（+/- 366）ng ML-1から1346（+/- 561）ng ML-1（95％CIの699（+/- 366）ng ML-1（+/- 561）の平均（+/- SD）ピーク血漿濃度（CMAX）の平均（+/- SD）ピーク血漿濃度（CMAX）を有意に増加させました。差253、1040; P <0.005）およびプラズマ濃度時間曲線[AUC0、Infinity] 4133（+/- 1776）ng ML-1 Hから11287（+/- 4552）ng Ml-1 Hの領域の下の領域（95％CI 3731、10575; P <0.0001）。イトラコナゾール相での半減期および腎クリアランスの除去は、対照相の存在と比較して有意に変化しませんでした。対照的に、ジルチアゼム前処理はCMAX（704 +/- 316 ng ML-1、95％CI -145、155）、AUC0、Infinity（4433 +/- 1565 Ng ML-1 H、95％CI -1353、754）、またはFexofenadineのその他の薬物動態パラメーター。 結論：P-糖タンパク質以外の一部の薬物輸送体は、フェキソフェナジンの薬物動態に重要な役割を果たすと考えられていますが、おそらくP-グリコタンパク質活性を阻害することにより最初のパス効果の低下により、イトラコナゾールの前処理がフェキソフェナジン曝露を増加させました。ジルチアゼムの前処理がフェキソフェナジンの薬物動態を変化させなかったため、ジルチアゼムの治療用量は、in vivoでのp糖タンパク質活性に影響を与える可能性は低いです。

AIMS: Fexofenadine is a substrate of several drug transporters including P-glycoprotein. Our objective was to evaluate the possible effects of two P-glycoprotein inhibitors, itraconazole and diltiazem, on the pharmacokinetics of fexofenadine, a putative probe of P-glycoprotein activity in vivo, and compare the inhibitory effect between the two in healthy volunteers. METHODS: In a randomized three-phase crossover study, eight healthy volunteers were given oral doses of 100 mg itraconazole twice daily, 100 mg diltiazem twice daily or a placebo capsule twice daily (control) for 5 days. On the morning of day 5 each subject was given 120 mg fexofenadine, and plasma concentrations and urinary excretion of fexofenadine were measured up to 48 h after dosing. RESULTS: Itraconazole pretreatment significantly increased mean (+/-SD) peak plasma concentration (Cmax) of fexofenadine from 699 (+/-366) ng ml-1 to 1346 (+/-561) ng ml-1 (95% CI of differences 253, 1040; P<0.005) and the area under the plasma concentration-time curve [AUC0,infinity] from 4133 (+/-1776) ng ml-1 h to 11287 (+/-4552) ng ml-1 h (95% CI 3731, 10575; P<0.0001). Elimination half-life and renal clearance in the itraconazole phase were not altered significantly compared with those in the control phase. In contrast, diltiazem pretreatment did not affect Cmax (704+/-316 ng ml-1, 95% CI -145, 155), AUC0, infinity (4433+/-1565 ng ml-1 h, 95% CI -1353, 754), or other pharmacokinetic parameters of fexofenadine. CONCLUSIONS: Although some drug transporters other than P-glycoprotein are thought to play an important role in fexofenadine pharmacokinetics, itraconazole pretreatment increased fexofenadine exposure, probably due to the reduced first-pass effect by inhibiting the P-glycoprotein activity. As diltiazem pretreatment did not alter fexofenadine pharmacokinetics, therapeutic doses of diltiazem are unlikely to affect the P-glycoprotein activity in vivo.