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グルクロン酸塩のアセトアミノフェン（APAP）におけるウリジン5'-二リン酸 - グルクロノシルトランフェラーゼ（UGT）2B15および他のUGT酵素（1A1、1A6、および1A9）の重要性が実証されています。グルクロン酸塩のAPAPにおけるさまざまなUGTの動態と寄与は、基質の臨床的および毒物学的に関連する濃度を使用して提示されます。UGT 1A9およびUGT 2B15は、0.1および1.0 mMの基質濃度でリン酸またはTRIS-HCL緩衝液のいずれかでインキュベーションを行うと、APAPのグルクロン酸化に大きく寄与します。10 mm APAPでは、UGT 1A9は、いずれかのバッファーのAPAPを代謝する重要な酵素です。UGT 1A1は、この高い基質濃度でのグルクロン酸塩のAPAPにおける次の最も重要な酵素です。10 mm APAP濃度でのUGT 1A6の寄与は、UGTS 1A7、1A8、および2B7によって示される同様の相対活性によって不明瞭になりました。これらの観察結果は、個々のUGTSによるAPAPグルクロン酸化の運動パラメーターの違いを反映している可能性があります。UGT 1A1は丘の速度論を実証し、UGT 1A9はMichaelis-Menten速度論を示しました。UGT 1A6、UGT 2B15、およびヒト肝臓ミクロソームでは、基質阻害速度が観察されます。基質阻害は、安定した同位体標識APAPを基質として使用することにより確認されますが、APAPグルクロニドはD4-APAPグルクロニドの阻害をテストするために使用されます。この研究では、フェノバルビタールまたはフェニトインと組み合わせたAPAPによって引き起こされるin vitro肝毒性が実証されています。フェノバルビタールによるAPAPグルクロン化の阻害は、ヒト肝細胞におけるAPAPを介した毒性の増加につながります。肝細胞に対する毒性は、フェニトインとフェノバルビタールとAPAPを採用することにより、さらに増加しました。この相乗的な毒性の増加は、グルクロン酸化経路を介したAPAPの解毒に関与するUGT（1A6、1A9、および2B15）の阻害によるものであると仮定されています。
グルクロン酸塩のアセトアミノフェン（APAP）におけるウリジン5'-二リン酸 - グルクロノシルトランフェラーゼ（UGT）2B15および他のUGT酵素（1A1、1A6、および1A9）の重要性が実証されています。グルクロン酸塩のAPAPにおけるさまざまなUGTの動態と寄与は、基質の臨床的および毒物学的に関連する濃度を使用して提示されます。UGT 1A9およびUGT 2B15は、0.1および1.0 mMの基質濃度でリン酸またはTRIS-HCL緩衝液のいずれかでインキュベーションを行うと、APAPのグルクロン酸化に大きく寄与します。10 mm APAPでは、UGT 1A9は、いずれかのバッファーのAPAPを代謝する重要な酵素です。UGT 1A1は、この高い基質濃度でのグルクロン酸塩のAPAPにおける次の最も重要な酵素です。10 mm APAP濃度でのUGT 1A6の寄与は、UGTS 1A7、1A8、および2B7によって示される同様の相対活性によって不明瞭になりました。これらの観察結果は、個々のUGTSによるAPAPグルクロン酸化の運動パラメーターの違いを反映している可能性があります。UGT 1A1は丘の速度論を実証し、UGT 1A9はMichaelis-Menten速度論を示しました。UGT 1A6、UGT 2B15、およびヒト肝臓ミクロソームでは、基質阻害速度が観察されます。基質阻害は、安定した同位体標識APAPを基質として使用することにより確認されますが、APAPグルクロニドはD4-APAPグルクロニドの阻害をテストするために使用されます。この研究では、フェノバルビタールまたはフェニトインと組み合わせたAPAPによって引き起こされるin vitro肝毒性が実証されています。フェノバルビタールによるAPAPグルクロン化の阻害は、ヒト肝細胞におけるAPAPを介した毒性の増加につながります。肝細胞に対する毒性は、フェニトインとフェノバルビタールとAPAPを採用することにより、さらに増加しました。この相乗的な毒性の増加は、グルクロン酸化経路を介したAPAPの解毒に関与するUGT（1A6、1A9、および2B15）の阻害によるものであると仮定されています。
The importance of uridine 5'-diphosphate-glucuronosyltranferases (UGT) 2B15 and other UGT enzymes (1A1, 1A6, and 1A9) in glucuronidating acetaminophen (APAP) is demonstrated. The kinetics and contributions of various UGTs in glucuronidating APAP are presented using clinically and toxicologically relevant concentrations of the substrate. UGT 1A9 and UGT 2B15 contribute significantly toward glucuronidating APAP when incubations were conducted in either phosphate or Tris-HCl buffers at 0.1 and 1.0 mM substrate concentrations. At 10 mM APAP, UGT 1A9 is a significant enzyme responsible for metabolizing APAP in either one of the buffers. UGT 1A1 is the next most important enzyme in glucuronidating APAP at this high substrate concentration. The contribution of UGT 1A6 at 10 mM APAP concentration became obscured by similar relative activities exhibited by UGTs 1A7, 1A8, and 2B7. These observations may reflect the differences in kinetic parameters for APAP glucuronidation by the individual UGTs. UGT 1A1 demonstrated Hill kinetics while UGT 1A9 displayed Michaelis-Menten kinetics. Substrate inhibition kinetics is observed with UGT 1A6, UGT 2B15, and human liver microsomes. The substrate inhibition is confirmed by employing stable isotope-labeled APAP as the substrate, while APAP glucuronide is used to test for inhibition of d4-APAP glucuronide. The in vitro hepatotoxicity caused by APAP in combination with phenobarbital or phenytoin is demonstrated in this study. The inhibition of APAP glucuronidation by phenobarbital leads to an increase in APAP-mediated toxicity in human hepatocytes. The toxicity to hepatocytes was further increased by coadministering APAP with phenytoin and phenobarbital. This synergistic increase in toxicity is postulated to be due to inhibition of UGTs (1A6, 1A9, and 2B15) responsible for detoxifying APAP through the glucuronidation pathway.
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