XAA-boroproジペプチドによるジペプチジルアミノペプチダーゼIV（DP-IV）の阻害およびT細胞機能におけるDP-IVの役割を調べるためにこれらの阻害剤の使用

ジペプチジルペプチダーゼIV（DP-IV;ジペプチジルペプチドヒドロラーゼ、EC 3.4.14.5）は、ポリペプチドおよびタンパク質からXAA-Proジペプチドを切断するための特異性を備えたセリンプロテアーゼです。これは、CD4+ T細胞の表面に特異的に見られるリンパ起源のものを含む、さまざまな哺乳類細胞および組織に見られます。この酵素の機能的重要性は確立されていませんが、T細胞の活性化と免疫調節における役割が提案されています。ここでは、ボロプロがプロリンのアルファアミノボロン酸類似体であるAla-boroproとPro-boroproは、ナノモル範囲にKI値を持つDP-IVの強力かつ特異的阻害剤であることを報告します。Ala-boroproのN末端をブロックすると、DP-IVに対するこの阻害剤の親和性が廃止され、N末端残基の除去はBoroproを与え、DP-IVの親和性を5桁減少させます。ジペプチドボロン酸はゆっくりと結合する速度論を示しますが、ボロプロはそうではありません。また、低濃度のプロボロプロは、マウスT細胞系統での抗原誘発性増殖とインターロイキン2産生を阻害するが、これらのT細胞のマイトジェンコンカナバリンAに対する反応を阻害しないことを報告します。Tリンパ球のマイトジェン誘発性の活性化ではあるが、抗原誘発性の役割。

Dipeptidyl peptidase IV (DP-IV; dipeptidyl-peptide hydrolase, EC 3.4.14.5) is a serine protease with a specificity for cleaving Xaa-Pro dipeptides from polypeptides and proteins. It is found in a variety of mammalian cells and tissues, including those of lymphoid origin where it is found specifically on the surface of CD4+ T cells. Although the functional significance of this enzyme has not been established, a role in T-cell activation and immune regulation has been proposed. Here we report that Ala-boroPro and Pro-boroPro, where boroPro is the alpha-amino boronic acid analog of proline, are potent and specific inhibitors of DP-IV, having Ki values in the nanomolar range. Blocking the N terminus of Ala-boroPro abolishes the affinity of this inhibitor for DP-IV, while removal of the N-terminal residue, to give boroPro, reduces the affinity for DP-IV by 5 orders of magnitude. The dipeptide boronic acids exhibit slow-binding kinetics, while boroPro does not. We also report here that low concentrations of Pro-boroPro inhibit antigen-induced proliferation and interleukin 2 production in murine T-cell lines but do not inhibit the response of these T cells to the mitogen concanavalin A. These results indicate that DP-IV plays a role in antigen-induced, but not mitogen-induced, activation of T lymphocytes.