アルテミシニンから新しいアルテミシニン抗マラリア薬まで：生合成、抽出、古い誘導体と新しい誘導体、立体化学および医学的化学的要件

アルテミシニン誘導体、ジヒドロアルテミシニン（DHA）、artesunate、atemether、およびarteetherは、現在、ハーフライフ薬を伴うアルテミシニン併用療法（ACT）におけるマラリアの治療に使用されています。2005年には、現在のすべての臨床使用されている行為の約70％を占めるArteMether-Lumifantrineの単独で推定された世界的需要は、1億2,000万人の成人治療コースです。合計用量レジメンあたり0.5 gmのアルテメーテルで、必要なアルテミシニンの量は約114トンです。これは、世界中のアルテミシニンの総供給に大きなストレスをかけており、園芸の実践の改善とアルテミシア・アンヌからの抽出により、アルテミシニンの可用性の向上にかなりの注目を集めています。A. annuaでも発生するアルテミシン酸は、アルテミシニンに変換でき、バイオテクノロジーアプローチの究極の標的であり、成功すれば、将来アルテミシニンの供給を増強します。既知のアルテミシニン誘導体へのアルテミシニンの変換、および方法の問題は批判的にレビューされています。立体化学を明らかにする機械的側面にある程度の注意が払われます。現在のアルテミシニンは、決して理想的な薬物ではありません。特に標準的なものは、プロトン移動により塩基性キノリンと互換性があり、固有の化学的不安定性があります。pH 1.2では、DHAへの変換は急速で、t（1/2）26分、pH 7.4ではt（1/2）は約10時間です。4.6のPK（a）では、Artesunateの99％以上がpH 7.4でイオン化されるため、腸管からの受動拡散による取り込みは最小限になります。新しいアルテミシニンの検索にはかなりの努力が与えられていますが、主にC-10、O-11、またはArtemisiteneを介したC-15でのアルテミシニン、またはC-10でのDHAの機能化を通じて、「ドラッグ可能性」の意図的な強化を介して発信されました。親油性を低下させることにより、アルテミシニンの同時に、現在の誘導体の特徴的な神経毒性を減衰させ、吸収を促進します。さまざまなタイプの新しい誘導体のレビューが、薬用化学的側面を考慮して行われます。

The artemisinin derivatives, dihydroartemisinin (DHA), artesunate, atemether and arteether, are currently used for treatment of malaria in artemisinin combination therapies (ACT) with longer half-life drugs. The demand is enormous--in 2005, the estimated global demand for one such ACT alone, artemether-lumifantrine, which constitutes about 70% of all current clinically-used ACTs, is for 120 million adult treatment courses. At 0.5 gm of artemether per total dose regimen, the amount of artemisinin required is approximately 114 tons. This has placed substantial stress on total artemisinin supplies world-wide, and considerable attention is being focussed on enhancing availability of artemisinin by improvement in horticultural practice and extraction of artemisinin from Artemisia annua. Artemisinic acid, which also occurs in A. annua, can be converted into artemisinin and is the ultimate target of a biotechnological approach, which if successful, will augment artemisinin supply in the future. The conversion of artemisinin into the known artemisinin derivatives, and problems with the methods are critically reviewed. Some attention is paid to mechanistic aspects which clarify stereochemistry. The current artemisinins are by no means ideal drugs. Artesunate in particular is incompatible with basic quinolines by virtue of proton transfer, and has intrinsic chemical instability. At pH 1.2, conversion to DHA is rapid, with t(1/2) 26 min, and at pH 7.4, t(1/2) is about 10 hours. With a pK(a) of 4.6, over 99% of artesunate will be ionized at pH 7.4, and thus uptake by passive diffusion from the intestinal tract will be minimal. Although a considerable effort has been vested in the search for new artemisinins, largely through functionalization of artemisinin at C-10, O-11 or at C-15 via artemisitene, or of DHA at C-10, deliberate enhancement of the 'druggability' of artemisinins by reducing lipophilicity, which at the same time will attenuate the neurotoxicity characteristic of the current derivatives, and enhance absorption, by and large has not been considered. A review of the various types of newer derivatives is given together with a consideration of medicinal chemistry aspects.