Aracne：哺乳類の細胞の文脈における遺伝子調節ネットワークの再構築のためのアルゴリズム

背景：遺伝子調節ネットワークを解明することは、正常な細胞生理学と複雑な病理学的表現型を理解するために重要です。このようなネットワークのゲノム全体の「リバースエンジニアリング」の既存の計算方法は、単純なゲノムを持つ低い真核生物のみで成功しています。ここでは、マイクロアレイ発現プロファイルを使用して、新しいアルゴリズムであるAracneを提示します。これは、哺乳類細胞の調節ネットワークの複雑さに拡大するように特別に設計されていますが、より一般的なネットワークデコンボリューション問題に対処するのに十分な一般的です。この方法では、情報理論的アプローチを使用して、共発現方法によって推測される間接的な相互作用の大部分を排除します。 結果：ネットワークトポロジ内のループの効果が無視できる場合、Aracneがネットワークを正確に（漸近的に）再構築することを証明し、多くのループや複雑なトポロジーが存在する場合でも、実際にアルゴリズムがうまく機能することを示します。現実的な合成データセットとヒトB細胞のマイクロアレイデータセットの両方を使用して、転写調節ネットワークを再構築するAracneの能力を評価します。合成データセットでは、Aracneは非常に低いエラー率を達成し、関連性ネットワークやベイジアンネットワークなどの確立された方法を上回ります。ヒトB細胞における遺伝的ネットワークのデコンボリューションへの適用は、CMYCプロトオノコ遺伝子の検証された転写標的を推測するAracneの能力を示しています。また、ネットワークの再構築における相互情報の容疑の影響を研究し、相互情報のランキングに基づくアルゴリズムが推定エラーにより回復力があることを示します。 結論：Aracneは、哺乳類の細胞ネットワークにおける直接的な転写相互作用を特定することに有望であることを示しています。これは、既存のリバースエンジニアリングアルゴリズムに挑戦した問題です。このアプローチは、マイクロアレイデータを使用して、細胞プロセスの根底にある機能的メカニズムを解明し、哺乳類の細胞ネットワークにおける薬理学的化合物の分子標的を特定する能力を高める必要があります。

BACKGROUND: Elucidating gene regulatory networks is crucial for understanding normal cell physiology and complex pathologic phenotypes. Existing computational methods for the genome-wide "reverse engineering" of such networks have been successful only for lower eukaryotes with simple genomes. Here we present ARACNE, a novel algorithm, using microarray expression profiles, specifically designed to scale up to the complexity of regulatory networks in mammalian cells, yet general enough to address a wider range of network deconvolution problems. This method uses an information theoretic approach to eliminate the majority of indirect interactions inferred by co-expression methods. RESULTS: We prove that ARACNE reconstructs the network exactly (asymptotically) if the effect of loops in the network topology is negligible, and we show that the algorithm works well in practice, even in the presence of numerous loops and complex topologies. We assess ARACNE's ability to reconstruct transcriptional regulatory networks using both a realistic synthetic dataset and a microarray dataset from human B cells. On synthetic datasets ARACNE achieves very low error rates and outperforms established methods, such as Relevance Networks and Bayesian Networks. Application to the deconvolution of genetic networks in human B cells demonstrates ARACNE's ability to infer validated transcriptional targets of the cMYC proto-oncogene. We also study the effects of misestimation of mutual information on network reconstruction, and show that algorithms based on mutual information ranking are more resilient to estimation errors. CONCLUSION: ARACNE shows promise in identifying direct transcriptional interactions in mammalian cellular networks, a problem that has challenged existing reverse engineering algorithms. This approach should enhance our ability to use microarray data to elucidate functional mechanisms that underlie cellular processes and to identify molecular targets of pharmacological compounds in mammalian cellular networks.