肝細胞癌患者におけるヒトテロメラーゼ逆転写酵素に対する細胞毒性T細胞応答

ヒトテロメラーゼ逆転写酵素であるHtertは、テロメア伸長に必要な触媒酵素として同定されています。HTERTはほとんどの腫瘍細胞で発現していますが、ほとんどのヒト成体細胞ではめったに発現しません。肝細胞癌（HCCS）の80％から90％がHTERTを発現し、酵素がHCCの免疫療法の潜在的な標的となっていることが報告されています。現在の研究では、HTERT由来のHLA-A*2402制限された細胞毒性T細胞（CTL）エピトープを特定し、HCC患者のHTERT特異的CTL応答を分析しました。エピトープを含むペプチドは、主要な組織適合性複合体結合アッセイでHLA-A*2402を結合するために高い親和性を示し、HTRA-A*2402/KBトランスジェニックマウスとHCC患者の両方でHTERT特異的CTLを誘導することができました。CTLは、HLA-A*2402制限の方法でHTERT発現レベルに応じて肝腫細胞株を殺すことができ、ウイルス性肝炎の感染に関係なく誘導されました。ELISPOTアッセイで検出された単一HTERTエピトープ特異的T細胞の数は、3 x 10（5）PBMCに10〜100個の特異的細胞であり、HCC患者の6.9％から12.5％で陽性のT細胞応答が観察されました。HCCの初期段階の患者でさえ、HTERT特異的T細胞応答が観察されました。HCC患者の腫瘍組織におけるHTERT/テトラマー+ CD8+ T細胞の頻度は非常に高く、機能的でした。結論として、これらの結果は、HTERTがHCCのT細胞ベースの免疫療法の魅力的な標的であり、特定されたHTERTエピトープは、免疫療法とHCCに対する宿主の免疫応答の分析の両方にとって価値がある可能性があることを示唆しています。

Human telomerase reverse transcriptase, hTERT, has been identified as the catalytic enzyme required for telomere elongation. hTERT is expressed in most tumor cells but seldom expressed in most human adult cells. It has been reported that 80% to 90% of hepatocellular carcinomas (HCCs) express hTERT, making the enzyme a potential target in immunotherapy for HCC. In the current study, we identified hTERT-derived, HLA-A*2402-restricted cytotoxic T cell (CTL) epitopes and analyzed hTERT-specific CTL responses in patients with HCC. Peptides containing the epitopes showed high affinity to bind HLA-A*2402 in a major histocompatibility complex binding assay and were able to induce hTERT-specific CTLs in both hTERT cDNA-immunized HLA-A*2402/Kb transgenic mice and patients with HCC. The CTLs were able to kill hepatoma cell lines depending on hTERT expression levels in an HLA-A*2402-restricted manner and induced irrespective of hepatitis viral infection. The number of single hTERT epitope-specific T cells detected by ELISPOT assay was 10 to 100 specific cells per 3 x 10(5) PBMCs, and positive T cell responses were observed in 6.9% to 12.5% of HCC patients. hTERT-specific T cell responses were observed even in the patients with early stages of HCC. The frequency of hTERT/tetramer+ CD8+ T cells in the tumor tissue of patients with HCC was quite high, and they were functional. In conclusion, these results suggest that hTERT is an attractive target for T-cell-based immunotherapy for HCC, and the identified hTERT epitopes may be valuable both for immunotherapy and for analyzing host immune responses to HCC.