骨におけるWntシグナル伝達のDKK1を介した阻害は、骨減少症をもたらします

骨格生物学の変化を引き起こすWNT共受容体LRP5およびLRP6の活性に影響を与える変異により、骨形成におけるWNTシグナル伝達の関与が確認されました。骨形成におけるLRP5/6活性の阻害剤であるDKK1の潜在的な役割を評価し、正常な若いマウスにおけるDKK1の正常な発現パターンを調べ、トランスジェニックマウスにおけるDKK1の骨芽細胞過剰発現の結果を評価することにより評価しました。内因性DKK1発現は、主に骨芽細胞と骨細胞で検出されました。2つの異なるラットコラーゲン1A1プロモーターを使用したDKK1のトランスジェニック過剰発現は、異なる骨の表現型をもたらしました。より広範なDKK1発現（COL1A1 3.6 kbプロモーターによって駆動）は、前肢の変形と毛状態で骨減少症をもたらしましたが、骨芽細胞に限定された発現（Col1a1 2.3 kbプロモーターによって駆動）は、四肢の欠陥または脱毛症なしの重度の骨片を誘発しました。in vivoでの骨量の減少は、骨芽細胞数の49％の大幅な減少に起因し、血清オステオカルシン濃度の45％の減少に反映されました。in vitroの研究により、DKK1は骨芽細胞マトリックスの鉱化の用量依存性抑制を引き起こしたことが明らかになりました。これらのデータは、DKK1が骨形成に直接影響する可能性があることを示しており、骨芽細胞の数の減少に起因する骨形成の減少により、少なくとも部分的にDKK1を過剰に発現させるマウスで骨減少症が発生することを示唆しています。

Mutations affecting the activity of the Wnt co-receptors LRP5 and LRP6 that cause alterations in skeletal biology confirmed the involvement of Wnt signaling in bone formation. We evaluated the potential role of Dkk1, an inhibitor of LRP5/6 activity, in bone formation by examining the normal expression pattern of Dkk1 in normal young mice and by assessing the consequences of osteoblast overexpression of Dkk1 in transgenic mice. Endogenous Dkk1 expression was detected primarily in osteoblasts and osteocytes. Transgenic over-expression of Dkk1 using two different rat collagen 1A1 promoters resulted in distinct bone phenotypes. More widespread Dkk1 expression (driven by the Col1A1 3.6 kb promoter) yielded osteopenia with forelimb deformities and hairlessness, while expression restricted to osteoblasts (driven by the Col1A1 2.3 kb promoter) induced severe osteopenia without limb defects or alopecia. The decrease in bone mass in vivo resulted from a significant 49% reduction in osteoblast numbers and was reflected in a 45% reduction in serum osteocalcin concentration; an in vitro study revealed that Dkk1 caused a dose-dependent suppression of osteoblast matrix mineralization. These data indicate that Dkk1 may directly influence bone formation and suggest that osteopenia develops in mice over-expressing Dkk1 at least in part due to diminished bone formation resulting from reduced osteoblast numbers.