IL-4受容体アルファは、IL-4およびIL-13受容体結合の重要なモジュレーターです。治療標的の開発への影響

IL-4は、アレルギーと喘息に関連する重要なサイトカインです。IL-4による細胞シグナル伝達の誘導には、共通のガンマチェーンまたはIL-13R鎖alpha1（IL-13ralpha1）のいずれかを備えたIL-4ralphaの複合体である同族受容体との相互作用が含まれます。IL-4は、親和性と特異性が高いIL-4ralpha（可溶性ヒト（SH）IL-4RALPHA）の細胞外ドメインに結合することがわかりました。IL-4RALPHAがIL-13のIL-13RALPHA1に結合するために与えられた結合と安定化の連続メカニズムとは対照的に、一般的なガンマチェーンもIL-13RALPHA1もIL-4：IL-4RALPHAの安定化に大きく貢献しませんでした。複雑。IL-4RおよびIL-13R複合体の結合と安定化のさまざまなメカニズムに基づいて、IL-4-LARPHAとIL-4 -4ダブルムテイン（R121D/Y124D、IL-4R拮抗薬）のIL-4-の効果を比較しました。およびIL-13を介した応答。IL-4R拮抗薬は両方のサイトカインに対する応答をブロックしましたが、SHIL-4RALPHAはIL-4のみをブロックしました。しかし、SHIL-4RALPHAは、IL-13の次中用量での原発性ヒト気管支線維芽細胞によるIL-13媒介STAT6活性化とエオタキシン産生を安定化および増強しました。これらのデータは、IL-4ralphaがIL-13R複合体とIL-4R複合体の両方の結合親和性に重要な役割を果たすことを示しています。特定の条件下で、Shil-4ralphaは、IL-13を介した反応を増強するために、結合IL-13をその受容体に安定させる可能性があります。したがって、IL-4とIL-13とそれらの同族受容体との間の結合相互作用の完全な理解は、予測または有害な副作用なしにこれらのサイトカインを選択的に標的とする喘息の新しい治療の開発を促進する可能性があります。

IL-4 is a key cytokine associated with allergy and asthma. Induction of cell signaling by IL-4 involves interaction with its cognate receptors, a complex of IL-4Ralpha with either the common gamma-chain or the IL-13R chain alpha1 (IL-13Ralpha1). We found that IL-4 bound to the extracellular domain of IL-4Ralpha (soluble human (sh)IL-4Ralpha) with high affinity and specificity. In contrast with the sequential mechanism of binding and stabilization afforded by IL-4Ralpha to the binding of IL-13 to IL-13Ralpha1, neither common gamma-chain nor IL-13Ralpha1 contributed significantly to the stabilization of the IL-4:IL-4Ralpha complex. Based on the different mechanisms of binding and stabilization of the IL-4R and IL-13R complexes, we compared the effects of shIL-4Ralpha and an IL-4 double mutein (R121D/Y124D, IL-4R antagonist) on IL-4- and IL-13-mediated responses. Whereas IL-4R antagonist blocked responses to both cytokines, shIL-4Ralpha only blocked IL-4. However, shIL-4Ralpha stabilized and augmented IL-13-mediated STAT6 activation and eotaxin production by primary human bronchial fibroblasts at suboptimal doses of IL-13. These data demonstrate that IL-4Ralpha plays a key role in the binding affinity of both IL-13R and IL-4R complexes. Under certain conditions, shIL-4Ralpha has the potential to stabilize binding IL-13 to its receptor to augment IL-13-mediated responses. Thus, complete understanding of the binding interactions between IL-4 and IL-13 and their cognate receptors may facilitate development of novel treatments for asthma that selectively target these cytokines without unpredicted or detrimental side effects.