カリウムチャネル機能障害と脱分極した静止膜電位SCA3の細胞モデルにおける脱分極安静膜電位

紡錘小脳性運動失調症3型（SCA3）は、疾患タンパク質、アタキシン-3内のポリグルタミン繰り返しの拡大によって引き起こされる常染色体を支配する神経変性疾患です。ニューロンの電気生理学的特性は、ハンチントン病やSCA1などのさまざまなポリグルタミン疾患で変化しており、これらの変化が神経変性前の神経機能の障害に寄与する可能性があるという証拠が増えています。SCA3の電気生理学的変化の可能性を解明するために、正常および変異体のフルレングスアタキシン-3の誘導性発現を伴う安定したPC12細胞モデルを生成し、再結合アタキシン-3発現の誘導後に電気生理学的特性を分析しました。アタキシン-3の拡張型を発現する神経分化したPC12細胞は、バイビリティが有意に低下し、ヒトSCA3に似た超微細構造変化を発生させたことを示しました。神経細胞死の前に、休息膜電位の有意な減少と遅延整流カリウム電流の活性化曲線の過分極シフトが見つかりました。これらの発見は、電気生理学的特性が変異アタキシン-3発現神経細胞で変化し、SCA3の神経機能障害に寄与する可能性があることを示しています。

Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) is an autosomal dominant inherited neurodegenerative disease caused by the expansion of a polyglutamine repeat within the disease protein, ataxin-3. There is growing evidence that neuronal electrophysiological properties are altered in a variety of polyglutamine diseases such as Huntington's disease and SCA1 and that these alterations may contribute to disturbances of neuronal function prior to neurodegeneration. To elucidate possible electrophysiological changes in SCA3, we generated a stable PC12 cell model with inducible expression of normal and mutant human full-length ataxin-3 and analyzed the electrophysiological properties after induction of the recombinant ataxin-3 expression. Neuronally differentiated PC12 cells expressing the expanded form of ataxin-3 showed significantly decreased viabilities and developed ultrastructural changes resembling human SCA3. Prior to neuronal cell death, we found a significant reduction of the resting membrane potential and a hyperpolarizing shift of the activation curve of the delayed rectifier potassium current. These findings indicate that electrophysiological properties are altered in mutant ataxin-3 expressing neuronal cells and may contribute to neuronal dysfunction in SCA3.