抗CD20抗体リツキシマブは、ヒトB細胞リンパ腫に向けた抗CD19免疫毒素の免疫特異的治療効果を増強します

キメラ抗 CD20 抗体リツキシマブ (リツキサン) は、リンパ腫細胞を小分子細胞傷害性薬剤およびタンパク質毒素に対して感作させます。我々は、ヒトリンパ腫モデルにおける抗CD19免疫毒素BU12-SAPORINに対するリツキシマブの増強効果を調査した。無傷のリツキシマブとその F(ab)2 誘導体は両方とも、補体非依存的に BU12-SAPORIN の免疫特異的タンパク質合成阻害効果を増強しました。リツキシマブ + BU12-SAPORIN の組み合わせは、in vitro で Ramos 細胞の増殖を完全に阻止し、これらの細胞のアポトーシスの程度を大幅に誘導しました。リツキシマブ、BU12-SAPORIN、または両方の組み合わせによる処理は、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼとカスパーゼ3の切断を誘導しましたが、これは常に組み合わせ処理した細胞で一貫して大きかったです。zVAD は、リツキシマブまたは BU12-SAPORIN 処理細胞ではアポトーシスをほぼ完全に阻害しましたが、併用処理細胞では部分的にのみ阻害しました。重度複合免疫不全（SCID）-Ramos マウスでは、リツキシマブ + BU12-SAPORIN の組み合わせは、いずれかの単剤よりも治療的に有意に優れていました。併用療法による治療効果の免疫学的忠実度は、リツキシマブが無関係な抗 CD7 免疫毒素を増強できないことによって証明されました。リツキシマブと併用療法の治療効果は、血清補体を枯渇させたSCID-Ramosマウスでは低下したが、ナチュラルキラー細胞の枯渇は抗体依存性細胞傷害に対する説得力のある役割を示せなかった。この研究は、リツキシマブを使用して免疫毒素の細胞毒性を免疫特異的に増強することによる明らかな治療上の利点を示しており、さらなる研究が必要です。

The chimaeric anti-CD20 antibody rituximab (Rituxan) sensitises lymphoma cells to small molecule cytotoxic drugs and to protein toxins. We have explored the augmentive effect of rituximab on the anti-CD19 immunotoxin BU12-SAPORIN in a model of human lymphoma. Intact rituximab and its F(ab)2 derivative both augmented the immunospecific protein synthesis inhibitory effects of BU12-SAPORIN in a complement-independent manner. A combination of rituximab + BU12-SAPORIN completely abolished the proliferation of Ramos cells in vitro and also induced a significantly greater degree of apoptosis in these cells. Treatment with rituximab, BU12-SAPORIN or a combination of both induced poly(ADPribose) polymerase and caspase 3 cleavage, although this was always consistently greater in combination-treated cells. zVAD almost completely inhibited apoptosis in rituximab- or BU12-SAPORIN-treated cells but only partially in combination-treated cells. In severe combined immunodeficient (SCID)-Ramos mice the combination of rituximab + BU12-SAPORIN was significantly better therapeutically than either single agent. The immunological fidelity of the therapeutic effect because of combination treatment was demonstrated through the failure of rituximab to augment an irrelevant anti-CD7 immunotoxin. The therapeutic efficacy of rituximab and combination treatment was reduced in SCID-Ramos mice depleted of serum complement while natural killer cell depletion failed to show any convincing role for antibody-dependent cellular cytotoxicity. This study shows a clear therapeutic advantage from using rituximab to immunospecifically augment immunotoxin cytotoxicity warranting further investigation.