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エリスロポエチン（EPO）の新規持続放出製剤は、マイケル添加によって架橋されたヒアルロン酸（HA）ヒドロゲルを使用して成功裏に開発されました。アディピン酸ジヒドラジドグラフトHA（HA-ADH）を調製し、メタクリル化HA（HA-MA）に修飾しました。（1）H NMR分析により、HA-ADHおよびHA-MAの修飾の程度がそれぞれ69 mol％と29 mol％であることが示されました。Dithiothreitol（DTT）およびペプチドリンカーの特定の架橋剤を使用して、EPOは、チオール群とメタクリレート基の間のマイケル追加化学により、HA-MAヒドロゲル調製中にロードされました。ヒアルロニダーゼSD（HASE SD）による分解後、両方のヒドロゲルから回収されたEPOの量は約90％でした。ペプチドリンカー（GCYKNRDCG）との架橋反応は、DTTの架橋よりも速かった。ゲル化時間は、ペプチドリンカーで約30分、DTTで180分でした。37度CでのHA-MAヒドロゲルからのEPOのin vitro放出テストは、EPOが2日間急速に放出され、その後HA-MAヒドロゲルからゆっくり7日まで放出されたことを示しました。リリースされたEPOは、RP-HPLCを使用した分析から無傷であるように見えました。Sprague-Dawley（SD）ラットのペプチドリンカーと架橋されたHA-MAヒドロゲルからのEPOのin vivo放出テストによれば、EPOの血漿濃度の上昇は最大7日間維持されました。in vivoテスト中およびin vivo検査後に悪影響はありませんでした。
エリスロポエチン（EPO）の新規持続放出製剤は、マイケル添加によって架橋されたヒアルロン酸（HA）ヒドロゲルを使用して成功裏に開発されました。アディピン酸ジヒドラジドグラフトHA（HA-ADH）を調製し、メタクリル化HA（HA-MA）に修飾しました。（1）H NMR分析により、HA-ADHおよびHA-MAの修飾の程度がそれぞれ69 mol％と29 mol％であることが示されました。Dithiothreitol（DTT）およびペプチドリンカーの特定の架橋剤を使用して、EPOは、チオール群とメタクリレート基の間のマイケル追加化学により、HA-MAヒドロゲル調製中にロードされました。ヒアルロニダーゼSD（HASE SD）による分解後、両方のヒドロゲルから回収されたEPOの量は約90％でした。ペプチドリンカー（GCYKNRDCG）との架橋反応は、DTTの架橋よりも速かった。ゲル化時間は、ペプチドリンカーで約30分、DTTで180分でした。37度CでのHA-MAヒドロゲルからのEPOのin vitro放出テストは、EPOが2日間急速に放出され、その後HA-MAヒドロゲルからゆっくり7日まで放出されたことを示しました。リリースされたEPOは、RP-HPLCを使用した分析から無傷であるように見えました。Sprague-Dawley（SD）ラットのペプチドリンカーと架橋されたHA-MAヒドロゲルからのEPOのin vivo放出テストによれば、EPOの血漿濃度の上昇は最大7日間維持されました。in vivoテスト中およびin vivo検査後に悪影響はありませんでした。
A novel sustained release formulation of erythropoietin (EPO) was successfully developed using hyaluronic acid (HA) hydrogels crosslinked by Michael addition. Adipic acid dihydrazide grafted HA (HA-ADH) was prepared and then modified into methacrylated HA (HA-MA). (1)H NMR analysis showed that the degrees of HA-ADH and HA-MA modification were 69 and 29 mol%, respectively. Using the specific crosslinkers of dithiothreitol (DTT) and peptide linker, EPO was loaded during HA-MA hydrogel preparation by Michael addition chemistry between thiol and methacrylate groups. The amount of EPO recovered from both hydrogels after degradation with hyaluronidase SD (HAse SD) was about 90%. The crosslinking reaction with peptide linker (GCYKNRDCG) was faster than that with DTT. The gelation time was about 30 min for peptide linker and 180 min for DTT. In vitro release test of EPO from HA-MA hydrogel at 37 degrees C showed that EPO was released rapidly for 2 days and then slowly up to 7 days from HA-MA hydrogels. The released EPO appeared to be intact from the analysis with RP-HPLC. According to in vivo release test of EPO from HA-MA hydrogels crosslinked with the peptide linker in Sprague-Dawley (SD) rats, elevated plasma concentration of EPO was maintained up to 7 days. There was no adverse effect during and after the in vivo tests.
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