アモディアキン、そのデスチル化代謝物、またはその両方は、in vivoでデブリソキン（CYP2D6）およびロサルタン（CYP2C9）の代謝を阻害します

目的：抗マラリア薬アモジアキンによるin vivo阻害の程度を研究するために、酵素CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9およびCYP1A2の4つのプローブ薬の代謝の活性代謝産物N-デセチルモジアキン、またはその両方を研究する。 方法：12人の健康なスウェーデンのボランティアが、ベースライン代謝能力を決定するために、4つのプローブ薬（デブリソキン、オメプラゾール、ロサルタン、カフェイン）のカクテルを受け取りました。ウォッシュアウト期間の後、彼らは600 mgの経口投与量の塩酸を受けました。2〜3時間後、カクテルが再び投与されました。アモジアキンの摂取の1週間後、被験者は3回目のカクテルを受け取りました。プローブ薬物とその代謝物、およびアモジアキンとその代謝物のレベルは、HPLCによって決定されました。 結果：すべての被験者でそれぞれ6時間および28日間、アモジアキンとn-デセチルモジアキンの血漿レベルを追跡できます。12人の被験者のうち、Amodiaquine AUCの3倍の変動とN-デセチルモジアキンAUCの2倍の変動が観察されました。被験者のCYP2D6およびCYP2C9活性は、それぞれデブリソキンとロサルタンの表現型検査で測定されました。ベースラインと2番目のカクテル[MR（2 H）-MR（ベースライン）1.426（95％信頼区間1.159、1.755）、p = 0.002;ANOVA、Fisher LSDテスト]およびベースラインと2番目のカクテルの間の平均ロサルタンMR [MR（2 H）-MR（ベースライン）1.724（95％信頼区間1.076、2.762）、p = 0.026;ANOVA、フィッシャーLSDテスト]。CYP2D6およびCYP2C9の活動への影響は、表現型カクテルでテストされたアモジアキンの摂取後1週間以内に沈静化しました。オメプラゾールMRSとカフェインMRの変化は、いずれの研究フェーズの間で統計的に有意ではありませんでした。 結論：アモジアキンの単回投与により、ベースライン値と比較してCYP2D6およびCYP2C9活性が大幅に減少しました。アモジアキンは、薬物薬物相互作用を引き起こす可能性があり、アモジアキンを含む薬物の組み合わせで治療されたマラリア患者でさらに調査する必要があります。

OBJECTIVE: To study the extent of in vivo inhibition by the antimalarial drug amodiaquine, its active metabolite N-desethylamodiaquine, or both, of the metabolism of four probe drugs of the enzymes CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 and CYP1A2. METHODS: Twelve healthy Swedish volunteers received a cocktail of four probe drugs (debrisoquine, omeprazole, losartan and caffeine) to determine their baseline metabolic capacities. After a washout period, they received a 600 mg oral dose of amodiaquine hydrochloride; and 2-3 h later the cocktail was administered again. One week after the intake of amodiaquine, the subjects received the cocktail a third time. The levels of probe drugs and their metabolites as well as amodiaquine and its metabolite were determined by HPLC. RESULTS: Plasma levels of amodiaquine and N-desethylamodiaquine could be followed in all subjects for 6 h and 28 days, respectively. Among the 12 subjects, a 3-fold variation in amodiaquine AUC and a 2-fold variation in N-desethylamodiaquine AUC, were observed. The CYP2D6 and CYP2C9 activities of the subjects were measured by debrisoquine and losartan phenotyping tests, respectively. There were significant mean increases in debrisoquine metabolic ratio (MR) between baseline and the second cocktail [MR(2 h)-MR(baseline) 1.426 (95% confidence interval 1.159, 1.755), P=0.002; ANOVA, Fisher LSD test] and in mean losartan MR between baseline and the second cocktail [MR(2 h)-MR(baseline) 1.724 (95% confidence interval 1.076, 2.762), P=0.026; ANOVA, Fisher LSD test]. The effects on CYP2D6 and CYP2C9 activities subsided within a week after intake of amodiaquine as tested by the phenotyping cocktail. The changes in omeprazole MRs and caffeine MRs were not statistically significant between any of the study phases. CONCLUSION: A single dose of amodiaquine decreased CYP2D6 and CYP2C9 activities significantly compared to baseline values. Amodiaquine has the potential to cause drug-drug interactions and should be further investigated in malarial patients treated with drug combinations containing amodiaquine.