ヒトTLR7および8から小分子リガンドのTLR7および8の反応性の調節性オリゴデオキシヌクレオチド

Toll様受容体（TLR）7および8は、病原体関連分子パターン認識受容体のTLRファミリーの密接に関連するメンバーであり、ウイルス感染時の自然免疫応答の活性化において重要な機能を持っています。TLR7はグアノシン類似体ロキソリビンによって選択的に活性化できますが、イミダゾキノリン誘導体レジキモド（R-848）はTLR7とTLR8の両方を活性化します。R-848とチミジンホモポリマーオリゴデオキシヌクレオチド（ODN）との共インキュベーションが、TLR8発現HEK 293細胞でのR-848の活性を有意に増加させたが、TLR7を介したシグナル伝達を廃止したことを実証します。同様に、ロキソリビンとチミジンODNの組み合わせは、TLR7からTLR8へのロキソリビンの刺激効果をリダイレクトしました。リガンド特異性のこの変化は、TLRにトランスフェクトされたHEK細胞とヒトPBMCの両方で実証されました。これは、TLR7発現プジャシトイドDCによるIFN-α分泌とIL-12、TNF-alpha、およびTNF-alphaおよびTNF-AlphaおよびTNF-AlphaおよびTNF-Alphaの分泌からのサイトカイン産生のそれに対応する変化とともに実証されました。TLR8発現単球およびNK細胞によるIFN-GAMMA分泌。これらの結果は、TLR7およびTLR8のリガンド特異性に予期しない可塑性を示し、これらの受容体と合成リンチオエートODNの間の新しい配列選択的相互作用を示唆しています。

Toll-like receptors (TLR) 7 and 8 are closely related members of the TLR family of pathogen-associated molecular pattern recognition receptors and have an important function in activation of innate immune responses upon viral infection. TLR7 can be activated selectively by the guanosine analogue loxoribine, whereas the imidazoquinoline derivative Resiquimod (R-848) activates both TLR7 and TLR8. We demonstrate that co-incubation of R-848 with thymidine homopolymer oligodeoxynucleotides (ODN) significantly increased activity of R-848 on TLR8-expressing HEK 293 cells, but abolished TLR7-mediated signaling. Similarly, the combination of loxoribine and thymidine ODN redirected the stimulatory effect of loxoribine away from TLR7, and toward TLR8. This alteration in ligand specificity was demonstrated both in TLR-transfected HEK cells, and also in human PBMC, with a corresponding change in cytokine production away from IFN-alpha secretion by TLR7-expressing plasmacytoid DC and toward IL-12, TNF-alpha and IFN-gamma secretion by TLR8-expressing monocytes and NK cells. These results demonstrate an unexpected plasticity in the ligand specificities of TLR7 and TLR8, and suggest a novel sequence-selective interaction between these receptors and synthetic phosphorothioate ODN.