アルキルホスホ脂質ペリフォシンによるAktの阻害は、ヒト神経膠腫細胞の放射線感受性を高めることはありません

Aktは、細胞放射線感受性の分子決定因子として関与しています。しばしば悪性神経膠腫で構成的に活性化または過剰発現しているため、脳腫瘍の放射線増感の標的として示唆されています。神経膠腫のradioristereponseにおけるAktの役割を評価するために、3つのヒト神経膠腫細胞株の放射線感度（U87、U251、およびLN229）におけるAkt活性化を阻害する臨床的に関連するアルキルホスホリピドであるペリフォシンの効果を決定しました。神経膠腫細胞株のそれぞれは、構成的Akt活性を示すリン酸化Aktのリン酸化レベルの明らかに検出可能なレベルを発現しました。生存率を約50％減少させるペリフォシン濃度への曝露は、Akt活性と同様にリン酸化Aktのレベルを大幅に低下させました。しかし、クローン原性アッセイを使用した細胞生存分析では、このAKT阻害するペリホシン治療が神経膠腫細胞株の放射線感度を促進しないことが明らかになりました。この評価は、U251異種移植を使用してin vivoモデルに拡張されました。U251異種移植片を持つマウスに送達されたペリフォシンは、腫瘍のリン酸化Aktレベルを大幅に減少させ、腫瘍の成長率を阻害しました。しかし、ペリフォシンと放射線の組み合わせにより、腫瘍の成長遅延の相加増加率が低くなりました。したがって、in vitroおよびin vivoのデータは、Akt活性のペリフォシン媒介の減少が、3つの遺伝的に異なる神経膠腫細胞株の放射線感受性を高めることを示していることを示しています。これらの結果は、AKTが他の腫瘍タイプの放射線感受性に影響を与える可能性があるが、神経膠腫細胞放射線増感の標的ではないようだということを示唆しています。

Akt has been implicated as a molecular determinant of cellular radiosensitivity. Because it is often constitutively activated or overexpressed in malignant gliomas, it has been suggested as a target for brain tumor radiosensitization. To evaluate the role of Akt in glioma radioresponse, we have determined the effects of perifosine, a clinically relevant alkylphospholipid that inhibits Akt activation, on the radiosensitivity of three human glioma cell lines (U87, U251, and LN229). Each of the glioma cell lines expressed clearly detectable levels of phosphorylated Akt indicative of constitutive Akt activity. Exposure to a perifosine concentration that reduced survival by approximately 50% significantly reduced the level of phosphorylated Akt as well as Akt activity. Cell survival analysis using a clonogenic assay, however, revealed that this Akt-inhibiting perifosine treatment did not enhance the radiosensitivity of the glioma cell lines. This evaluation was then extended to an in vivo model using U251 xenografts. Perifosine delivered to mice bearing U251 xenografts substantially reduced tumor phosphorylated Akt levels and inhibited tumor growth rate. However, the combination of perifosine and radiation resulted in a less than additive increase in tumor growth delay. Thus, in vitro and in vivo data indicate that the perifosine-mediated decrease in Akt activity does not enhance the radiosensitivity of three genetically disparate glioma cell lines. These results suggest that, although Akt may influence the radiosensitivity of other tumor types, it does not seem to be a target for glioma cell radiosensitization.