エスコバル症候群は、アセチルコリン受容体胎児ガンマサブユニットの破壊によって引き起こされる出生前筋腫です

Escobar症候群は、関節症の多重性先天覚の一種であり、共同拘縮、翼状骨、呼吸困難を特徴としています。同様の所見は、筋血状の母親からのニコチン作動性アセチルコリン受容体（ACHR）抗体にさらされた新生児で発生します。Escobar症候群の家族の連鎖研究を実施し、ACHRのガンマサブユニット遺伝子（CHRNG）内の8つの変異を特定しました。我々の機能研究は、ガンマ - サブユニット変異がヒト胚性腎臓細胞膜における胎児ACHRの正しい局在を防ぎ、出生前マウスの発現パターンがヒト臨床表現型に対応することを示しています。ACHRには5つのサブユニットがあります。2つのアルファ、1つのベータ、1つのデルタサブユニットが常に存在します。胎児の発達後期にガンマをイプシロンサブユニットに切り替えることにより、胎児のACHRは徐々に成体ACHRに置き換えられます。胎児および成体ACHRは、神経筋シグナル伝達に不可欠です。さらに、胎児のACHRは、軸索と筋肉の主要な出会いのガイドのようです。オルガン形成におけるこの重要な機能のため、ガンマサブユニットのヒト変異は、ガンマノックアウトマウスであるため、致命的であると考えられていました。対照的に、他のサブユニットの多くの突然変異は生存可能であることがわかっていますが、出生後に持続するか、筋血状態症候群を開始します。Escobar症候群は、神経筋器官形成にも影響する胎児筋肝疾患であると結論付けています。ガンマの発現は早期発達に限定されているため、患者は人生の後半で筋無力症の症状を抱えていません。これは、他のACHRサブユニットの変異と、母体のACHR自己抗体が胎盤を越えてACHR経路の一時的な不活性化を引き起こしたときに、関節症の新生児に見られる症状と並行する顕著な違いです。

Escobar syndrome is a form of arthrogryposis multiplex congenita and features joint contractures, pterygia, and respiratory distress. Similar findings occur in newborns exposed to nicotinergic acetylcholine receptor (AChR) antibodies from myasthenic mothers. We performed linkage studies in families with Escobar syndrome and identified eight mutations within the gamma -subunit gene (CHRNG) of the AChR. Our functional studies show that gamma -subunit mutations prevent the correct localization of the fetal AChR in human embryonic kidney-cell membranes and that the expression pattern in prenatal mice corresponds to the human clinical phenotype. AChRs have five subunits. Two alpha, one beta, and one delta subunit are always present. By switching gamma to epsilon subunits in late fetal development, fetal AChRs are gradually replaced by adult AChRs. Fetal and adult AChRs are essential for neuromuscular signal transduction. In addition, the fetal AChRs seem to be the guide for the primary encounter of axon and muscle. Because of this important function in organogenesis, human mutations in the gamma subunit were thought to be lethal, as they are in gamma -knockout mice. In contrast, many mutations in other subunits have been found to be viable but cause postnatally persisting or beginning myasthenic syndromes. We conclude that Escobar syndrome is an inherited fetal myasthenic disease that also affects neuromuscular organogenesis. Because gamma expression is restricted to early development, patients have no myasthenic symptoms later in life. This is the major difference from mutations in the other AChR subunits and the striking parallel to the symptoms found in neonates with arthrogryposis when maternal AChR auto-antibodies crossed the placenta and caused the transient inactivation of the AChR pathway.