ABCトランスポーターの機能と構造：多剤耐性（MDR）を制御するためのPGPおよびMRP1の新しい阻害剤の設計への影響（MDR）

多剤耐性（MDR）は、異なる化学構造と異なる作用メカニズムによって特徴付けられる化学療法薬に対する微生物および癌細胞の一種の後天性耐性です。古典的なMDRは、化学療法剤を細胞から押し出し、有効なものよりも下回るさまざまなタンパク質の過剰発現の結果です。ABC（ATP結合カセット）は、そのようなトランスポータータンパク質のユビキタスで重要なファミリーです。このスーパーファミリーのメンバーは、原核生物だけでなく哺乳類にも存在し、ATPをエネルギー源として使用して押し出しプロセスを活性化します。P糖タンパク質（PGP）および多剤耐性タンパク質（MRP1および姉妹タンパク質）は、ABCスーパーファミリーの最も重要で広く研究されているメンバーです。トランスポータータンパク質の構造と機能に関する私たちの知識は、より複雑なPGPとMRPの相同性モデルの構築への道を開いた細菌ポンプの構造の解決に続いて、近年間違いなく改善されています。これらの結果は、より強力でより安全なMDRリバーターの設計に強い影響を与えることが予想されます。自然起源の多く、膨大な数の小分子は、PGP、MRP1、および姉妹タンパク質の機能を阻害することにより、多剤耐性を逆転させることができます。しかし、いくつかの化合物は臨床試験に到達していますが、これまでのところ、それらのどれも治療のためにクリアされていません。2つの主な理由は、この困難の基礎にあります。i）MDRは、いくつかの異なる生化学的メカニズムから生じる可能性のある複雑な現象であり、トランスポータータンパク質の阻害がそれを逆転させるには不十分である可能性があります。ii）PGPおよび姉妹タンパク質の生理学的役割は、望ましくない副作用を避けるために、適切な選択性と薬物動態を備えたより強力なモジュレーターを必要とします。このペーパーでは、最初に、ABCスーパーファミリー、特にPGPとMRPの構造と機能に関する最新の発見をレビューします。次に、これらの発見に照らして、MDRリバーターの医学的化学が議論され、現在開発中の分子がレビューされます。

Multidrug resistance (MDR) is a kind of acquired resistance of microorganisms and cancer cells to chemotherapic drugs that are characterized by different chemical structure and different mechanism of action. Classic MDR is the consequence of the over-expression of a variety of proteins that extrude the chemotherapic from the cell, lowering its concentration below the effective one. The ABC (ATP Binding Cassette) is a ubiquitous and important family of such transporter proteins. Members of this super family are present in mammals as well as in prokaryotic organisms and use ATP as the energy source to activate the extrusion process. P-glycoprotein (Pgp) and Multidrug Resistance Proteins (MRP1 and sister proteins) are the most important and widely studied members of ABC super family. Our knowledge about the structures and functions of transporter proteins has definitely improved in recent years, following the resolution of the structure of bacterial pumps which opened the way to the building of homology models for the more complex Pgp and MRP. It can be anticipated that these results will have a strong impact on the design of more potent and safer MDR reverters. A huge number of small molecules, many of natural origin, are able to reverse multidrug resistance by inhibiting the functions of Pgp, MRP1 and sister proteins and their action has been considered a possible way to reverse MDR. However, while a few compounds have reached clinical trials, none of them has, so far, been cleared for therapeutic use. Two main reasons are at the base of this difficulty: i) MDR is a complex phenomenon that may arise from several different biochemical mechanisms, with the consequence that inhibition of transporter proteins may be insufficient to reverse it; ii) the physiological role of Pgp and sister proteins requires more potent modulators with proper selectivity and pharmacokinetic in order to avoid unwanted side effects. This paper first reviews the most recent discoveries on the structures and functions of the ABC super family, in particular Pgp and MRP. Then, the medicinal chemistry of MDR reverters, in light of these findings, is discussed and the molecules that are presently in development are reviewed.