4-ヒドロキシノンンは、PC12細胞におけるグルタチオンS-トランスフェラーゼA4-4およびシトクロムP450 2E1のミトコンドリア酸化ストレス、アポトーシス、およびシトクロムP450 2E1を誘導します。

反応性酸素種（ROS）の産生と酸化ストレスの過剰かつ持続的な増加は、多くの疾患の病因に関係しています。本研究では、脂質過酸化の産物である4-ヒドロキシノネナール（4-HNE）がグルタチオン（GSH）プールを変化させ、培養中のPC12細胞の酸化ストレスを誘導することを実証しました。この増加には、細胞内ROSおよびグルタチオン（GSH）代謝の変化が伴いました。GSH恒常性は、ミトコンドリアおよびアミトコンドリアの両方のGSHレベル、GSHペルオキシダーゼおよびグルタチオンレダクターゼ活性の両方が阻害され、グルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）活性が4-HNE治療後に増加したため、影響を受けました。ミトコンドリアおよびミトコンドリア後上清におけるシトクロムP450 2E1（CYP 2E1）活性の濃度および時間依存性の増加も観察されました。4-HNE誘発酸化ストレスは、ミトコンドリアにおけるGSTA4-4、CYP2E1、およびHSP70タンパク質の発現の増加も引き起こしました。PC12細胞の酸化ストレスの増加は、ミトコンドリアシトクロムCの放出、ポリ - リボース）ポリメラーゼ（PARP）の活性化、DNA断片化、抗アポトーシスBcl-2タンパク質の発現の減少によって示されるように、アポトーシスを開始しました。ミトコンドリアの呼吸器および酸化還元機能も、4-HNE治療の影響を著しく影響しているように見えました。これらの結果は、HNE誘発性の酸化ストレスとアポトーシスが、ミトコンドリア機能の変化とGSH代謝とROSクリアランスの妥協と関連している可能性があることを示唆しています。

An excessive and sustained increase in reactive oxygen species (ROS) production and oxidative stress have been implicated in the pathogenesis of many diseases. In the present study, we have demonstrated that 4-hydroxynonenal (4-HNE), a product of lipid peroxidation, alters glutathione (GSH) pools and induces oxidative stress in PC12 cells in culture. This increase was accompanied by alterations in subcellular ROS and glutathione (GSH) metabolisms. The GSH homeostasis was affected as both mitochondrial and extramitochondrial GSH levels, GSH peroxidase and glutathione reductase activities were inhibited and glutathione S-transferase (GST) activity was increased after 4-HNE treatment. A concentration- and time-dependent increase in cytochrome P450 2E1 (CYP 2E1) activity in the mitochondria and postmitochondrial supernatant was also observed. 4-HNE-induced oxidative stress also caused an increase in the expression of GSTA4-4, CYP2E1 and Hsp70 proteins in the mitochondria. Increased oxidative stress in PC12 cells initiated apoptosis as indicated by the release of mitochondrial cytochrome c, activation of poly-(ADP-ribose) polymerase (PARP), DNA fragmentation and decreased expression of antiapoptotic Bcl-2 proteins. Mitochondrial respiratory and redox functions also appeared to be affected markedly by 4-HNE treatment. These results suggest that HNE-induced oxidative stress and apoptosis might be associated with altered mitochondrial functions and a compromised GSH metabolism and ROS clearance.